艾坦(甲磺酸阿帕替尼片)说明书

【药品名称】

通用名：甲磺酸阿帕替尼片

商品名：艾坦

【生产企业】

江苏恒瑞医药股份有限公司

【成份】

本品主要成份为甲磺酸阿帕替尼。

【作用与适应症】

本品单药适用于既往至少接受过 2 种系统化疗后进展或复发的晚期胃腺癌或胃-食管结合部腺癌患者。患者接受治疗时应一般状况良好。

【规格】

0.25g(以阿帕替尼计)

【用法用量】

本品应在有经验的医生指导下使用。
推荐剂量： 850 mg，每日 1 次。
服用方法：口服，餐后半小时服用（每日服药的时间应尽可能相同），以温开水送服。疗程中漏服阿帕替尼的剂量不能补充。
治疗时间：连续服用，直至疾病进展或出现不可耐受的不良反应。

肝肾功能不全患者的用药：
目前尚无本品对肝肾功能不全患者影响的相关数据，建议肝肾功能不全患者应根据临床情况和实验室检查指标在医师指导下慎用本品，重度肝肾功能不全患者禁用。

剂量调整：
在本品使用过程中应密切监测不良反应，并根据需要进行调整以使患者能够耐受治疗。阿帕替尼所致的不良反应可通过对症治疗、停药和调整剂量等方式处理。临床研究中剂量调整多发生在第 2、 3 个周期（ 28天为一周期）。

当患者出现 3/4 级血液学或非血液学不良反应时，建议暂停用药（不超过 2 周）直至症状缓解或消失，随后继续按原剂量服用；若 2 周后不良反应仍未缓解，建议在医师指导下调整剂量： ①第一次调整剂量： 750 mg， 每日一次； ②第二次调整剂量： 500mg， 每日一次（关于剂量调整方法请参考下面表 1 及后续的【注意事项】 ） 。如需要第三次调整剂量，则永久停药。

【副作用与不良反应】

临床试验资料为确定药物可能引起的不良事件及其近似发生率提供了一定的依据。由于临床试验的条件变化大，试验中观察到的一个药物不良事件的发生率不能直接与另一个药物的临床试验观察到的不良事件发生率相比较，也可能不能反映临床中的实际发生率。

有关甲磺酸阿帕替尼应用于晚期胃癌的不良反应信息主要来自一项Ⅲ期、多中心、随机、安慰剂对照临床试验（ n=267）。受试者均为二线化疗失败的晚期胃癌患者，试验中排除了ECOG（东部肿瘤协作组织）体力状态评分为 2 分及以上患者、有胃肠道出血倾向的患者、药物不可控制的高血压患者、凝血功能异常患者、尿蛋白阳性患者、胆红素≥1.25 倍正常值上限的患者、4 周内进行过大手术伤口未愈合的患者。 176 例患者服用本品850 mg qd 治疗。 72%的受试者接受了 2 个周期或以上的治疗（ 28 天为一个周期）。 试验组和安慰剂组不良反应（ 根据美国国家癌症研究所通用不良反应分级标准 NCI-CTC AE 3.0 判断）发生率分别为 92.05%和 71.43%，3/4 级不良反应的发生率分别为 51.70%和 24.18%。 常见不良反应（发生率≥5%） 中，试验组与对照组发生率有统计学差异的不良反应包括血液学毒性（白细胞减少、 粒细胞减少、 血小板减少） 和非血液学毒性（蛋白尿、高血压、手足综合征、乏力、声音嘶哑）。试验组与对照组的严重不良反应发生率分别为 6.25%和 6.59%， 常见的严重不良反应均为上消化道出血。

另外一项在二线治疗失败的晚期胃癌中进行的多中心、随机、 双盲、 安慰剂平行对照的Ⅱ期临床研究(n=141)提供了支持数据。该研究中接受 850 mg qd 治疗的受试者共 47例。 研究人群基线特征与Ⅲ期相似。 850 mg qd 组有 35 例患者接受了 2 个周期或以上的治疗（ 28 天为一个周期）。 850 mg qd 组和安慰剂组不良反应（根据 NCI-CTC AE 3.0 判断）发生率分别为 78.72%和 56.25%， 3/4 级不良反应发生率分别为 34.04%和 16.67%。表 2 列出了两项研究合并的安全性数据库中发生率≥5%的不良反应以及发生率≥2%的3/4 级不良反应。

特别关注的不良反应
血压升高： 在阿帕替尼治疗胃癌的Ⅲ期临床研究中，试验组共 62 例（ 35.23%）患者出现血压升高，其中 8 例为 3 级血压升高，未发生 4 级血压升高；安慰剂组有 5 例出现血压升高（ 5.49%），均为 1/2 级，无 3/4 级血压升高发生，两组均未出现高血压危象。发生血压升高的患者大多在服药后 2 周左右发生，多数患者一般可通过合并使用降压药使血压升高得到良好控制。

蛋白尿： 在Ⅲ期临床研究中，试验组共 78 例患者（ 44.32%）出现蛋白尿，其中 4 例为 3级，未发生 4 级蛋白尿；安慰剂组共 15 例患者（ 16.48%）出现蛋白尿，均为 1/2 级，无 3/4级蛋白尿发生。蛋白尿一般在服药后 3 周左右发生，可通过暂停给药或剂量下调而缓解。

手足综合征： 在Ⅲ期临床研究中，试验组共 49 例患者（ 27.84%）发生手足综合征，其中15 例为 3 级，未发生 4 级手足综合征。安慰剂组有 1 例患者（ 1.10%）发生 2 级手足综合征。手足综合征多在服药后 3 周左右发生，对症治疗可减轻。

出血： 在Ⅲ期临床研究中，观察到的出血症状包括消化道出血、呕血、咯血、大便潜血、尿潜血、皮肤出血点、 肝转移灶破裂大出血等。试验组与对照组出血的发生率分别为 19.89%、24.18%，中重度出血发生率分别为 3.41%、 7.69%。发生大便潜血的患者一般在服药后第 1 周期内发生。

心脏毒性： 在Ⅲ期临床研究中，试验组和安慰剂组分别发生 5 例（ 2.84%）和 1 例（ 1.10%）心电图异常， 包括窦性心动过缓、部分 ST-T 改变、心率减慢、 QT 间期延长、急性心肌梗塞等。

【禁忌】

对本品任何成份过敏者应禁用；对于有活动性出血、 溃疡、肠穿孔、肠梗阻、大手术后30 天内、药物不可控制的高血压、 Ⅲ-Ⅳ级心功能不全（ NYHA 标准）、 重度肝肾功能不全（ 4级）患者应禁用。

【注意事项】

特别注意事项

出血：

VEGFR 抑制剂类抗肿瘤药物有可能增加出血的风险。在阿帕替尼的Ⅱ、Ⅲ期临床研究中，排除了有胃肠道出血倾向的患者， 未发现本品相对安慰剂组明显增加出血的风险。但仍应提醒临床医生用药时密切关注。 对合并用华法林抗凝的患者应常规监测凝血酶原时间（ APTT）和国际标准化比率（ INR），并注意临床出血迹象，一旦发生出血迹象，应及时停药。

对于重度（ 3/4 级）出血的患者， 建议暂停用药；如恢复用药后再次出现重度（ 3/4 级） 出血，可下调一个剂量后继续用药（参见【用法用量】），如不良反应仍持续，建议停药。

凝血功能异常（ APTT>1.5×ULN 或 INR>1.5） 的患者未被纳入阿帕替尼临床研究中，因此尚不明确本部分人群使用阿帕替尼的风险。凝血功能异常患者应慎用本品，服用本品期间应严密监测凝血酶原时间和国际标准化比率， 一旦出现严重（ 3/4 级）异常， 建议暂停用药；如恢复用药后再次出现严重（ 3/4 级）异常，可下调一个剂量后继续用药（参见【用法用量】），如不良反应仍持续，建议停药。

心脏毒性：

临床研究中观察到服用阿帕替尼可能会引起心电图异常，包括 QT 间期延长或窦性心动过缓。 应慎用于已知有 QT 间期延长病史的患者、服用抗心律失常药物的患者或者有相关基础心脏疾病、心动过缓和电解质紊乱的患者。

用药期间应注意严密监测心电图和心脏功能。如发生 3/4 级不良反应，建议暂停用药；如恢复用药后再次出现 3/4 级不良反应，可下调一个剂量后继续用药（参考表 1 的剂量调整原则），如不良反应仍持续，建议停药。对于出现Ⅲ-Ⅳ级心功能不全或心脏彩超检查显示左室射血分数<50%的患者建议停药。

肝脏毒性：

临床研究中观察到服用阿帕替尼可引起一过性转氨酶升高或总胆红素升高。原有血清转氨酶和总胆红素升高的患者应慎用本品。尚未在肝功能不全人群中进行研究，既往有肝功能不全患者当服用阿帕替尼时应谨慎和密切监测（建议在用药最初的两个月内定期如每 2周检测一次肝功能）。重度肝功能不全患者禁用。当患者发生 3/4 级转氨酶和总胆红素升高时，建议暂停用药，同时需监测血清转氨酶及总胆红素直至其水平明显下降后可恢复用药；如恢复用药后再次出现 3/4 级不良反应，可下调一个剂量后继续用药（参见【用法用量】），如不良反应仍持续，建议停药。

一般注意事项

血压升高：

血压升高是 VEGFR 抑制剂类抗肿瘤药物最常见的不良反应之一。 临床研究中观察到服用阿帕替尼可引起血压升高，一般为轻到中度，多在服药后 2 周左右出现，常规的降压药物一般可以控制。服药期间应常规监测血压的变化，如有需要应在专科医师指导下进行降压治疗或调整本品剂量。如发生 3/4 级血压升高，建议暂停用药；如恢复用药后再次出现 3/4级血压升高，可下调一个剂量后继续用药（参见【用法用量】），如不良反应仍持续，建议停药。对于高血压危象的患者，发生期间应停用本品

蛋白尿：

蛋白尿是 VEGFR 抑制剂类抗肿瘤药物最常见的不良反应之一。 临床研究中观察到服用阿帕替尼可引起蛋白尿，当用于肾功能不全患者时应谨慎和密切监测。建议患者定期检查尿常规，在用药的最初两个月内应定期例如每 2 周检查 1 次尿常规，之后每 4 周检查 1 次，发生蛋白尿时请及时就医。如发生≥2 级的蛋白尿， 建议暂停用药；如恢复用药后再次出现≥2 级的蛋白尿，可下调一个剂量后继续用药（参见【用法用量】），如不良反应仍持续，建议停药。

皮肤毒性：

手足综合征（手掌、足底红肿疼痛或指端红斑）是服用本品后最常见的皮肤不良反应，通常为轻中度（ 1-2 级）。 1 级手足综合征定义为出现下列任一现象：手和/或足的麻木、感觉迟钝/感觉异常、麻刺感、红斑和/或不影响正常活动的不适； 2 级定义为手和/或足的疼痛性红斑和肿胀和/或影响患者日常工作的不适； 3 级定义为手和/或足的湿性脱屑、溃疡、水疱或严重的疼痛和/或使患者不能工作或进行日常工作的严重不适。如果发生手足综合征，可在医师指导下采取一些必要的对症支持治疗，包括：加强皮肤护理，保持皮肤清洁，避免继发感染；避免压力或摩擦；使用润肤霜或润滑剂，局部使用含尿素和皮质类固醇成分的乳液或润滑剂；必要时局部使用抗真菌或抗生素治疗。 如连续出现 3 次≥2 级的手足综合征，且有加重趋势的， 建议暂停用药；如恢复用药后再次出现≥2 级的手足综合征，可下调一个剂量后继续用药（参见【用法用量】），如不良反应仍持续，建议停药。

腹泻：

腹泻患者服用本品可能会影响本品的吸收，故应积极治疗导致腹泻的疾病，好转后可在医师指导下服用本品。服用本品期间如发生 3/4 级腹泻， 建议暂停用药；如恢复用药后再次出现 3/4 级腹泻，可下调一个剂量后继续用药（参见【用法用量】），如不良反应仍持续，建议停药。

伤口愈合并发症：

未进行服用阿帕替尼对伤口愈合影响的专门研究。在阿帕替尼临床研究中排除了 4 周内进行过大手术伤口未愈合的患者。鉴于手术后患者何时再服用阿帕替尼的经验有限，建议手术前及手术后的 30 天内， 暂时停止服用本品。

对驾驶及操纵机器能力的影响：

在本品治疗期间，可能会出现乏力的症状，建议患者在驾驶或操纵机器时应予以注意。

患者须知

【药物相互作用】

本品尚未进行正式的药物相互作用研究。

CYP3A4 抑制剂和诱导剂对阿帕替尼的影响

体外代谢酶研究表明，阿帕替尼主要由 CYP3A4代谢，其次经 CYP2D6、CYP2C9和 CYP2E1代谢。阿帕替尼与 CYP3A4 的强抑制剂（伊曲康唑、克拉霉素、伏立康唑、泰利霉素、沙奎那韦、利托那韦等）同时应用时，可能会增加阿帕替尼的血浆浓度；与 CYP3A4 的诱导剂（地塞米松、苯妥英、卡马西平、利福平、苯巴比妥、利福喷汀等）同时应用时，可能减低阿帕替尼的血浆浓度。当需与其他药物联用时，建议选择可替代的对 CYP3A4 酶无抑制或无诱导的药物，如果必须与 CYP3A4 酶强抑制剂或诱导剂同时应用，需要结合临床观察考虑是否进行剂量调整。

阿帕替尼对其他药物的影响

体外研究表明，阿帕替尼对 CYP3A4 和 CYP2C9 有较强的抑制作用（ IC50<1 µM），因此治疗期间应慎与主要经 CYP3A4 代谢的药物同时应用，如钙离子拮抗剂尼索地平和乐卡地平等、 HMG-CoA 还原酶抑制剂辛伐他汀和洛伐他汀以及咪达唑仑等药物，慎与经 CYP2C9 代谢的药物同时应用，如华法林、苯妥英、某些磺酰脲类降糖药如格列本脲等。

引起心脏 QT 间期延长的药物

由于同类药物在临床上有延长 QT 间期的毒副作用， 本品临床研究观察到 QT 间期延长的发生率为 0.57%（ 1/176）。 因此在服用期间应慎用延长 QT 间期的药物，并在用药期间严密监测心电图。

其他对肝肾功能有影响的药物

【包装】

0.25g 10 片/板/盒。

【药物分类】

靶向治疗药物