择思达(盐酸托莫西汀口服溶液)说明书

【药品名称】

通用名：盐酸托莫西汀口服溶液

商品名：择思达

【生产企业】

Patheon France S.A.S.

【成份】

化学名称：（-）-N-甲基-3-苯基-3-（O-甲苯氧基）丙胺盐酸盐

化学结构式：

分子式： C₁₇H₂₁NO·HCl

分子量：291.82

【作用与适应症】

本品用于治疗6岁及6岁以上儿童和青少年的注意缺陷/多动障碍(ADHD) 。

【规格】

100ml：400mg，4 mg/mL（按C₁₇H₂₁NO计）

【用法用量】

口服用药。本品可单服或与食物同服。不推荐将本品混在食物中或水中用药，因为这有碍于患者接受完整剂量或者对味觉有负面影响。用量

本品每日早晨单次给药。每日一次服用未达到满意临床效果（耐受性[如恶心或嗜睡]或疗效）的患者，改为早晨和下午/傍晚平均分为两次服用，可能会达到满意临床效果。

体重不足70公斤的儿童和青少年用量：

本品的初始剂量为0.5 mg/kg/日。该初始剂量应维持至少7天，然后根据治疗反应和耐受情况增加剂量。推荐的维持剂量为1.2 mg/kg/日（取决于患者的体重和现有的托莫西汀剂量规格）。

剂量超过1.2mg/kg/日未显示额外的益处。尚未系统评价单次服药剂量超过1.8mg/kg或每日总剂量超过1.8mg/kg的安全性。在某些情况下，治疗可以一直持续至患者成年。

为方便用药，本品采用口服给药装置进行包装，包括一个10 mL口服注射器（以1 mL为刻度单位）和一个压入式瓶适配器。

本品应按下表给药：

体重超过70公斤的儿童/青少年用量：

本品的初始剂量应为40 mg/日。初始剂量应维持至少7天，然后按照治疗反应和耐受情况增加剂量。推荐的维持剂量为80 mg/日。剂量超过80mg/日未显示额外的益处。推荐的最大剂量为100 mg/日。尚未系统评价单次服药剂量超过120mg或每日总剂量超过150mg的安全性。

关于安全使用本品的其他信息：

必须由专业医生进行ADHD的治疗，例如儿科医生、儿童/青少年精神科医生，或精神科医生等。应该依据当前的DSM标准或ICD指导原则进行ADHD的诊断。

综合治疗方案通常包括心理的、教育的和社会的方法，目的是使具有下述行为综合征的患者稳定下来：包括长期的注意力持续时间短、注意力分散、情绪不稳定、易冲动、中至重度多动症、轻微的神经系统体征及脑电图异常。学习能力可能受损或不受损。

药物治疗并非适用于所有患有该行为综合征的患者，必须对患者症状的严重程度以及与患者年龄和症状持续时间有关的受损程度进行彻底的评估，在此基础上，做出应用药物的决定。

治疗前筛查：

在处方本品前，有必要采集相应的病史并对患者的心血管状况进行基线评价，包括血压和心率（见【禁忌】和【注意事项】项下相应内容）。

持续监测：

应定期监测心血管状况，包括每次剂量调整后的血压和脉搏记录，和至少每6个月一次的血压和脉搏记录。对于儿童患者，推荐使用百分位数图（见【注意事项】项下相应内容）。

停止治疗：

在研究项目中，尚无关于明显的停药症状的描述。如出现重大不良事件，需立即停用托莫西汀；否则应该在一个适当的时间段内缓慢减量。

不需要进行无限期的盐酸托莫西汀治疗。在治疗1年后应重新评价是否需要继续治疗，尤其是当患者已经达到稳定且令人满意的临床反应时。

*特殊人群 *

肝功能不全：

对于中度肝功能不全（Child-Pugh B级）的患者，初始剂量与目标剂量均应减少至常用剂量的50%。对于重度肝功能不全（Child-Pugh C级）的患者，初始剂量与目标剂量均应减少至常用剂量的25%（见【药代动力学】项下相应内容）。

肾功能不全：

终末期肾病患者中托莫西汀的全身暴露量高于健康人群（约增加65%），但是根据mg/kg剂量校正后，两者并无差异。因此，托莫西汀可按照常规用药方案给予患有终末期肾病或程度较轻的肾功能不全的ADHD患者。托莫西汀可能会加重终末期肾病患者的高血压（见【药代动力学】项下相应内容）。

约7%的高加索人具有与无功能性CYP2D6酶对应的基因型（称为CYP2D6弱代谢者）。具有该基因型的患者对托莫西汀的暴露量是具有功能性酶的患者的数倍。因此，弱代谢者发生不良事件的风险较高（见【副作用与不良反应】和【药代动力学】项下相应内容）。对于已知具有弱代谢基因型的患者而言，可考虑采用较低的起始剂量与较慢的剂量递增速度。

6岁以下儿童：

托莫西汀在6岁以下儿童中的安全性和疗效尚未明确。因此，不应将托莫西汀用于6岁以下儿童（见【注意事项】项下相应内容）。

【副作用与不良反应】

1. 儿童和青少年

安全性特征总结

在儿童安慰剂对照试验中，头痛、腹痛1和食欲降低是托莫西汀相关的最常见的不良事件，分别有19%、18%和16%的患者报告，但很少导致停药（头痛导致的停药率为0.1%，腹痛为0.2%，食欲降低为0.0%）。腹痛和食欲降低通常为一过性。

在治疗早期，一些患者在体重和身高方面因食欲降低而导致生长迟缓。一般来说，在最初的体重和身高增长降低后，托莫西汀长期治疗患者的体重和身高会恢复到根据人群基线数据所预测的平均水平。

约10% - 11%的患者出现恶心、呕吐和嗜睡2，特别是在治疗的第一个月。但这些事件的严重程度通常为轻度至中度且为一过性，并未导致太多患者停止治疗（停药率 0.5%）。

在儿童和成年人安慰剂对照试验中，托莫西汀治疗组患者的心率、收缩压和舒张压升高（见【注意事项】项下相应内容）。

托莫西汀对去甲肾上腺素的作用有影响，其治疗患者中已有体位性低血压（0.2%）和晕厥（0.8%）的报告。如患者存在任何可能导致低血压的情况，应慎用托莫西汀。

下述不良反应列表来自于儿童和青少年临床试验中的不良事件报告和实验室检查以及上市后的自发报告。

不良反应列表

频率估计：十分常见（1/10），常见（1/100 - <1/10），偶见（1/1，000 - <1/100），罕见（1/10，000 - <1/1，000），十分罕见（<1/10，000）。

CYP2D6弱代谢型（PM）

CYP2D6弱代谢型（PM）患者中发生率至少为2%且发生率统计学显著大于CYP2D6强代谢型（EM）患者的不良事件如下：食欲下降（PM 24.1%，EM 17.0%）；失眠（包括失眠、中段失眠和初期失眠，PM 14.9%，EM 9.7%）；抑郁（包括抑郁、严重抑郁、抑郁症状、情绪低落和烦躁不安，6.5% PM和4.1% EM)，体重降低（PM 7.3%，EM 4.4%），便秘（PM 6.8%，EM 4.3%）；震颤（PM 4.5%，EM 0.9%）；镇静（PM 3.9%，EM 2.1%）；表皮剥脱（PM 3.9%，EM 1.7%）；遗尿（PM 3.0%，EM 1.2%）；结膜炎（PM 2.5%，EM 1.2%）；晕厥（PM 2.5%， EM 0.7%）；晨间早醒（PM 2.3%，EM 0.8%）；瞳孔扩大（PM 2.0%，EM 0.6%）。以下事件不符合上述标准但亦值得注意：广泛性焦虑障碍（PM 0.8%，EM 0.1%）。另外，在几项长达10周的试验中，PM患者的体重降低更明显（EM患者平均降低0.6 kg，PM患者平均降低1.1kg）。

以下内容来自本品英国上市说明书，中国未批准本品用于成人治疗。

2. 成年人：

安全性特征总结

在成年人ADHD临床试验中，下述系统器官分类的不良事件在托莫西汀治疗期间的发生频率最高：胃肠道、神经系统和精神疾病。报告的最常见不良事件（≥5%）为食欲下降（14.9%）、失眠（11.3%）、头痛（16.3%）、口干（18.4%）和恶心（26.7%）。大部分不良事件的严重程度为轻度至中度，最常报告的严重程度为重度的事件有恶心、失眠、疲劳和头痛。成年患者主诉的尿潴留或排尿踌躇可能与托莫西汀有关。

下述不良反应列表来自于成年人临床试验中的不良事件报告和实验室检查以及上市后的自发报告。

*不良反应列表 *

频率估计：十分很常见（1/10），常见（1/100 - <1/10），不常见偶见（1/1，000 - <1/100），罕见（1/10，000 - <1/1，000），非常十分罕见（<1/10，000）。

CYP2D6弱代谢型（PM）

CYP2D6弱代谢型（PM）患者中发生率至少为2%且发生率统计学显著大于CYP2D6强代谢型（EM）患者的不良事件如下：视力模糊（PM 3.9%，EM 1.3%），口干（PM 34.5%，EM 17.4%），便秘（PM 11.3%，EM 6.7%），感觉紧张（PM 4.9%，EM 1.9%），食欲下降（23.2% PMs，14.7% EMs），子宫肌瘤（2.3% PMs，0.1% EMs），震颤（PM 5.4%，EM 1.2%），失眠（PM 19.2%，EM 11.3%），睡眠障碍（PM 6.9%，EM 3.4%），中段期失眠（PM 5.4%，EM 2.7%），末段期失眠（PM 3 %，EM 0.9%），尿潴留（PM 5.9%，1.2% EMs），勃起障碍（20.9% PMs，8.9% EMs），射精障碍（6.1% PMs，EM 2.2%），多汗（PM 14.8%，EM 6.8%），肢端寒冷（PM 3%，EM 0.5%）。

【禁忌】

本品禁用于已知对托莫西汀或对本品中任何辅料过敏的患者。

托莫西汀禁止与单胺氧化酶抑制剂（MAOI）合用。停用MAOI治疗后至少2周内不应使用托莫西汀。停用托莫西汀后2周内不应开始MAOI治疗。

托莫西汀禁用于闭角型青光眼患者，因为临床试验显示，使用托莫西汀可导致瞳孔扩大的发生率增加。

托莫西汀禁用于患有严重心血管或脑血管疾病的患者 [见【注意事项】——心血管影响]。

严重心血管疾病包括重度高血压、心力衰竭、动脉闭塞性疾病、心绞痛、血液动力学显著异常的先天性心脏病、心肌病、心肌梗死、可能危及生命的心律失常与通道异常相关疾病（由离子通道功能障碍引起的疾病）。严重脑血管疾病包括脑动脉瘤或卒中。

托莫西汀禁用于患有嗜铬细胞瘤或有嗜铬细胞瘤病史的患者 [见【注意事项】——心血管影响]。

【注意事项】

自杀相关行为

进行托莫西汀治疗的患者中已有自杀相关行为（自杀企图和自杀意念）的报告。双盲临床试验中自杀相关行为不常见，但对于儿童和青少年，托莫西汀治疗组的发生率高于安慰剂对照组（对照组无自杀相关事件发生）。在成年人双盲临床试验中，托莫西汀治疗组和安慰剂对照组之间的自杀相关行为发生率无差异。正接受ADHD治疗的患者应密切监测自杀相关行为是否出现或加重。

猝死和原有心脏异常

接受常用剂量托莫西汀治疗的心脏结构异常患者中已有猝死报告。尽管一些严重的心脏结构异常本身即可导致猝死风险升高，但是已知存在严重心脏结构异常的患者应在心脏病专家的指导下谨慎使用托莫西汀。

心血管影响

托莫西汀对心率和血压有影响。

大部分服用托莫西汀的患者发生了轻度心率升高（平均值<10 bpm）和/或血压升高（平均值<5 mm Hg）（见【副作用与不良反应】项下相应内容）。

但是，将对照和非对照ADHD临床试验的数据进行综合分析后显示，约8-12%的儿童和青少年以及6-10%的成年人出现更明显的心率变化（20次/分或更高）和血压变化（15-20 mmHg或更高）。对这些临床试验数据进行的分析显示，托莫西汀治疗期间有上述血压和心率变化的患者中，约15-26%的儿童和青少年以及27-32%的成年人出现持续或进行性升高。长期持续的血压变化可能引起心肌肥厚等临床结局。

因此，考虑接受托莫西汀治疗的患者应全面采集病史，仔细进行体格检查，以评估是否存在心脏病。如果初始结果提示有此类病史或疾病，应当由心脏专科医生进行进一步的评价。

建议在治疗开始前、治疗期间的每次调整剂量后和至少每6个月进行心率和血压的测量和记录，以发现可能有临床意义的心率和血压升高。建议儿童患者使用百分位数图表。

严重心血管或脑血管疾病患者不得使用托莫西汀（见【禁忌】——严重心血管和脑血管疾病）。基础疾病可能因血压或心率升高而恶化的患者，例如高血压病患者、心动过速患者或者心血管或脑血管疾病患者，慎用托莫西汀。

托莫西汀治疗期间出现心悸、劳力性胸痛、不明原因晕厥、呼吸困难或其他可能提示心脏疾病症状的患者，应由心脏专科医生立即对其进行评价。

另外，先天性或获得性长QT间期患者或有QT间期延长家族史的患者应慎用托莫西汀（见【药物相互作用】和【副作用与不良反应】项下相应内容）。

已有体位性低血压的报告，因此如果患者存在任何易导致低血压的情况或者导致心率或血压突然变化的情况，应慎用托莫西汀。

脑血管影响

有其他脑血管疾病危险因素（例如心血管疾病史、合并使用可导致血压升高的药物）的患者，在托莫西汀治疗开始后应在每次就诊时评估神经系统症状和体征。

肝脏影响

肝损伤表现为肝酶升高和伴随有黄疸的胆红素升高，很罕见但已有自发报告。严重肝损伤，包括急性肝功能衰竭，也很罕见但亦有报告。有黄疸或者实验室检查证实有肝损伤的患者应停用托莫西汀，而且不得重新使用。

精神病性或躁狂症状

既往无精神病或躁狂史的患者在治疗中出现的精神病性或躁狂症状，例如幻觉、妄想、躁狂或激越，可能是由常用剂量的托莫西汀引起的。如出现此类症状，应考虑由托莫西汀引起的可能性，并考虑停止治疗。不能排除托莫西汀具有导致原有精神病性或躁狂症状恶化的可能性。

攻击行为，敌意或情绪不稳

临床试验中，托莫西汀治疗组的儿童、青少年和成年人的敌意（主要为攻击性、对抗行为和愤怒）发生率高于安慰剂组。托莫西汀治疗组中，儿童的情绪不稳发生率高于安慰剂组。应密切监测患者是否出现攻击行为、敌意或情绪不稳或者这些行为是否有加重。

过敏

过敏反应，包括变态反应、皮疹、血管神经性水肿和荨麻疹，在接受托莫西汀治疗的患者中虽不常见但已有报告。

癫痫发作

接受托莫西汀治疗时，有癫痫发作的潜在风险。有癫痫发作史的患者应慎用托莫西汀。任何出现癫痫发作或癫痫发作频率升高且未发现其他病因的患者应考虑停用托莫西汀。

生长和发育

儿童和青少年患者在接受托莫西汀治疗期间，应监测其生长和发育情况。应对长期治疗的患者进行监测，生长或体重增长不佳的儿童和青少年应考虑降低治疗剂量或中断治疗。

临床数据没有提示托莫西汀对认知能力或性成熟具有不良影响，但现有的长期治疗数据有限。因此，应对需要长期治疗的患者进行密切监测。

共病抑郁、焦虑和抽动的新发或恶化

在共病慢性运动性抽动或Tourette综合症的ADHD儿童患者中进行的一项对照研究显示，托莫西汀治疗组与安慰剂治疗组相比，抽动并未加重。在共病抑郁症的ADHD青少年患者中进行的一项对照研究显示，托莫西汀治疗组与安慰剂治疗组相比，抑郁并未加重。在共病焦虑症的ADHD患者中进行的两项对照研究（一项为儿童患者研究，一项为成年患者研究）显示，托莫西汀治疗组与安慰剂治疗组相比，焦虑并未加重。

接受托莫西汀治疗的患者中，焦虑和抑郁或情绪低落的上市后报告罕见，抽动报告也很罕见（见【副作用与不良反应】项下相应内容）。

使用托莫西汀治疗ADHD的患者应监测是否出现焦虑症状、情绪低落和抑郁或抽动，或者现有症状是否有加重。

6岁以下儿童

托莫西汀不应用于6岁以下儿童，因为托莫西汀在该年龄组的疗效和安全性尚不明确。

其他治疗应用

托莫西汀不适用于治疗严重抑郁发作和/或焦虑，在患有这些疾病但未患ADHD的成年人中进行的临床试验的结果显示，托莫西汀与安慰剂相比并无疗效（见【临床试验】项下相应内容）。

托莫西汀口服液含山梨醇。患罕见遗传性果糖不耐受的患者不应服用托莫西汀。

对驾驶和机械操作能力的影响

对驾驶和机械操作能力影响的数据有限。托莫西汀对驾驶和机械操作能力有轻微影响。托莫西汀与安慰剂相比，儿童和成年患者中疲劳、嗜睡和头晕的发生率升高。建议患者在驾驶汽车或操作危险机械时慎用托莫西汀，直到能充分肯定操作能力不受托莫西汀影响。

【药物相互作用】

单胺氧化酶抑制剂 (MAOI)

托莫西汀不应与MAOI同时使用（见【禁忌】项下相应内容）。

CYP2D6抑制剂（SSRI (例如氟西汀、帕罗西汀)、奎尼丁、特比萘芬）

托莫西汀经CYP2D6途径代谢，因此使用上述药物的患者中，其药物暴露量可能会升高6-8倍，Css最多可升高3-4倍。已使用CYP2D6抑制剂的患者可能需要减缓剂量递增速率并降低最终剂量。如果托莫西汀剂量递增至合适剂量后开始处方或停止使用CYP2D6抑制剂，应重新评价患者的临床反应和耐受性，以确定是否需要调整剂量。

托莫西汀的体内暴露量出现临床相关升高的风险尚不清楚，因此CYP2D6弱代谢型患者在合并使用托莫西汀和除CYP2D6以外的其他细胞色素P450酶的强效抑制剂时须谨慎。

沙丁胺醇（或其他β2受体激动剂）

接受沙丁胺醇（或其他β2受体激动剂）高剂量雾化吸入或全身给药的患者应慎用托莫西汀，因为可能会出现心血管影响。

关于该相互作用的研究结果是互相矛盾的。合并使用托莫西汀（60 mg，每天2次，连续5天）和沙丁胺醇（全身给药，600 μg，2小时内静脉输注给药）会导致心率和血压升高。 最初合并使用沙丁胺醇和托莫西汀后该作用最明显，但8小时后恢复至基线值。然而，在一项针对托莫西汀强代谢型亚洲健康成年人进行的单独研究中，标准吸入剂量的沙丁胺醇（200 μg）与托莫西汀（80 mg，每天一次，连续5天）短期合并用药时，受试者的血压和心率并未增加。

合用或不合用托莫西汀的情况下，多次吸入沙丁胺醇（800 μg）后的心率无差异。合并使用上述药物期间，应注意监测心率和血压，如心率和血压显著升高，应调整托莫西汀或沙丁胺醇（或其他β2受体激动剂）的剂量。

托莫西汀与其他具有QT延长作用的药物（例如神经松弛剂、IA类和III类抗心律失常药、莫西沙星、红霉素、美沙酮、甲氟喹、三环类抗抑郁药、锂或西沙比利）、导致电解质紊乱的药物（例如噻嗪类利尿剂）和抑制CYP2D6的药物同时给药，可能会导致QT间期延长风险增加。

接受托莫西汀治疗时，有癫痫发作的潜在风险。与已知可降低癫痫发作阈值的药物（例如三环类抗抑郁药或SSRI、神经松弛剂、吩噻嗪类或丁酰苯、甲氟喹、氯喹、安非他酮或曲马朵）合并使用时须谨慎（见【注意事项】项下相应内容）。另外，建议在停用苯二氮卓类药物合并治疗时须谨慎，因为可能导致撤药性癫痫发作。

*降压药 *

托莫西汀和降压药同时使用时应谨慎。因为可能导致血压升高，托莫西汀可能降低降压药/高血压治疗药物的有效性。应注意监测血压，如血压出现显著变化，应回顾托莫西汀或降压药的治疗情况。

*升压药或能导致血压升高的药物 *

托莫西汀可能会加重对血压的影响，因此当其与升压药或可导致血压升高的药物（例如沙丁胺醇）同时使用时应谨慎。应注意监测血压，如血压出现显著变化，应回顾托莫西汀或升压药的治疗情况。

影响去甲肾上腺素的药物

影响去甲肾上腺素的药物和托莫西汀合并使用时应谨慎，因为有产生叠加或协同药理学效应的可能。例如，丙咪嗪、文拉法辛和米氮平等抗抑郁药，或者解充血药伪麻黄碱或去氧肾上腺素。

影响胃液pH值的药物

升高胃液pH值的药物（氢氧化镁/氢氧化铝、奥美拉唑）不影响盐酸托莫西汀的生物利用度。

高血浆蛋白结合率的药物

在体外研究中，进行了托莫西汀和高血浆蛋白结合率药物在治疗浓度下的药物置换研究。托莫西汀不影响华法令、乙酰水杨酸、苯妥英钠或安定与人白蛋白的结合。同样，这些化合物也不影响托莫西汀与人白蛋白的结合。

【包装】

本品采用带有儿童安全盖的琥珀色玻璃瓶进行包装，内含100 mL溶液。

本品包装还配有一套给药装置，包括：1个容积为10 mL的口服用注射器（以1 mL为刻度单位）和1个LDPE压入式瓶适配器。

包装规格：100 mL/瓶，1瓶/盒。

【药物分类】

其它神经系统用药