内皮素受体拮抗剂治疗肺动脉高压进展

．综述．内皮素受体拮抗剂治疗肺动脉高压进展吕剑解卫平【摘要】肺动脉高压是一种以肺血管阻力升高最终导致右心衰竭的严重的症候群。内皮素在其发生、发展过程中起着重要作用，目前已经认识到内皮素受体拮抗剂对治疗肺动脉高压具有一定疗效．但仍需对其疗效和安全性进行进一步研究。本文将对近年内皮素受体拮抗荆治疗肺动脉高压的研究进展作一综述。【关键词】内皮素受体拮抗剂；内皮素；肺动脉高压ＲｅｓｅａｒｃｈａｄＶａｎ嘲ｏｆｅｎｄｏｔｈｅｌｉｎ眦ｐｔＯｒａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓｆｏｒｔｍｔｍｅｎｔＯｆｐｕＩｍｏｎａｒｙａｎｅｒｉａＩｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎＬｙＪｉｑｎ，ＸｌＥｗｅ主＿争ｉＨｇ．ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＲｅｓ争ｉｒａｔｏｒｙＭｅｄｉｃｉｎｅ，ｍｅＦｉｒｓｔＡｆｆｉｔｉａｔｅｄＨｏｓ缸￡ｎ￡ｏｆＮ口ｎｊｉ’ｌｇＭ以ｆｆｎＺＵ雄ｉｗ邶ｉ毋，＾『口可ｉ以ｇｏｒ卵ｓ户Ｄ卵ｄｉ刀ｇ口“ｆ｜Ｉｌｏ，．：ＸＪＥ【Ａｂｓｔｒａｃｔ】２１０００９，Ｃｈｉ超口Ｗ≥ｉ一户ｉ行ｇ，Ｅ胁ｎｉＺ：印ｚ妇＠可ｍ“．耐“．ｃ７１ａＰｕｌｍｏｎａｒｙａｒｔｅｒｉａｌｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎｉｓｓｅｒｉｏｕｓｓｙｎｄｒｏｍｅｃｈａｒａｃｔｅ“ｚｅｄｂｙｓｔｅｐｐｉｎｇｕｐｏｆｔｈｅａｐｕｌｍｏｎａｒｙｖａｓｃｕＩａｒｒｅｓｉｓｔａｎｃｅａｎｄｉｎｄｕｃｉｎｇｒｉｇｈｔｈｅａｒｔｆａｉｌｕｒｅｉｎｔｈｅｅｎｄ．ＥｎｄｏｔｈｅｌｉｎｐｌａｙｓｉｎｔｈｅｐＩ’ｏｃｅｓｓ．Ｎｏｗａｄａｙｓｓｏｍｅｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｅｆｆｅｃｔｓｆｕｒｔｈｅｒｒｅｓｅａｒｃｈｅｓ．Ｔｈｉｓｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｒｏｌｅｍａｎｙｓｔｕｄｉｅｓｈａｖｅａｌｒｅａｄｙｒｅｃｏｇｎｉｚｅｄｔｈａｔｅｎｄｏｔｈｅｌｉｎｔｏｒｅｃｅｐｔｏｒａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓｐｏｓｓｅｓｓｎｅｅｄｐｕｌｍｏｎａｒｙａｒｔｅｒｙｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ．Ｂｕｔｍｏｒｅｒｅｓｅａｒｃｈｒｅｃｅｎｔｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｅｆｆｅｃｔｓａｎｄｓａｆｅｔｉｅｓｔｈｅｔｈｅｒａｐｙｏｆｅｎｄｏｔｈｅｌｉｎｐａｐｅｒｓｕｍｍａｒｉｚｅｓａｒｔｅｒｙｔｈｅａｄｖａｎｃｅｓｏｎｒｅｃｅｐｔｏｒａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓｆｏｆｐｕｌｍｏｎａｒｙｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎｉｎｙｅａｒｓ．【Ｋｅｙｗｏｎｌｓ】Ｅｎｄｏｔｈｅｌｉｎｒｅｃｅｐｔｏｒａｎｔａｇｏｎｉｓｔ；Ｅｎｄｏｔｈｅｌｉｎ；Ｐｕｌｍｏｎａｒｙａｒｔｅｒｉａｌｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ肺动脉高压是一种预后较差的疾病，其主要特征是肺血管阻力进行性升高，最终导致患者右心衰竭而死亡。特发性肺动脉高压确诊后未接受治疗者平均生存期为２．８年。世界卫生组织（ｗＨｏ）定义肺动脉高压的标准为：静息状态下肺动脉平均压＞２５ｍｍＨｇ（１ｍｍＨｇ一０．１３３病理生理基础，内皮细胞功能障碍在其中起关键作用，血管活性因子一氧化氮和前列环素的生成障碍伴血管收缩因子如内皮素１（ｅｎｄｏｔｈｅｌｉｎ－１，ＥＴ一１）长时间过度表达，不仅可引起肺血管收缩，还可导致血管重构。研究表明，ＥＴ是肺动脉高压发生、发展中的一种重要介质，内皮素受体拮抗剂能够明显改善肺动脉高压患者的６分钟步行距离（６ＭｗＤ）、ＮＹＨＡ心功能分级，延长Ｉ临床恶化时间并改善患者的血流动力学参数。现将近年内皮素受体拮抗剂治疗肺动脉高压方面的进展综述如下。ｌｋＰａ）或运动时肺动脉平均压＞３０ｍｍＨｇ。在静息时肺动脉平均压高于正常值称显性肺动脉高压；如静息时正常，仅在运动时肺动脉平均压＞３０ｍｍＨｇ，则称为隐性肺动脉高压。早期及时发现肺动脉高压、祛除病因、予以适当治疗对阻止病变进一步发展至关重要。近年研究认为，肺血管收缩、肺血管重构（内皮细胞和平滑肌细胞增生、炎症、基质改变）和肺血管原位血栓形成是肺动脉高压发生、发展的三个重要Ｄ（）Ｉ：１０．３７６０／ｃｍａ．ｊ．ｉｓｓｎ．１６７３—４３６Ｘ．２００９．００８．０１３ＥＴ、内皮素受体与肺动脉高压ＥＴ是一种含有２１个氨基酸肽的家族，具有３种同功型，即ＥＴ一１、ＥＴ一２和ＥＴ一３，每一种同功型都由单一的基因编码产生，并具有特定的组织分布与功能。ＥＴ一１是人类重要的同功型，与肺动脉高压关系最为密切；ＥＴ一２在机体内的功能尚未完全阐明；ＥＴ＿３在脑组织中尤为丰富，可能是一种神经性ＥＴ。ＥＴ的前体是前ＥＴ一１原，内肽酶将其剪切成基金项目：江苏省自然科学基金资助项目（ＢＫ２００６２４６）作者单位：２１０００９南京医科大学第一附属医院呼吸内科通信作者：解卫平，Ｅｍａｉｌ：ｗｐｘｉｅ＠ｎｊｍｕ．ｅｄｕ．ｃｎ万方数据·４９８·垦堕哩咝盘查！！！！至！旦箜！！鲞笙！塑！坐』墨！！￡ｉ！！垒￡型！！！！：∑旦！：！！！盟！：１３８一氨基酸肽，称为大ＥＴ一１，再由内皮素转换酶剪切成活性２卜氨基酸肽。ＥＴ—ｌ主要由血管内皮细胞合成分泌，血管平滑肌细胞、巨噬细胞、淋巴细胞、心肌细胞和成纤维细胞等细胞也能产生ＥＴ一１，其合成分泌增加可发挥持续缩血管、促进有丝分裂、促进血小板和单核巨噬细胞的聚集和黏附作用，在肺血管收缩、重构及原位血栓形成中均发挥作用（即内皮素通路）。ＥＴ一１是迄今已知的最强的缩血管物质，在肺动脉高压患者的肺组织中存在过度表达，因此血浆ＥＴ—ｌ的水平与肺动脉高压的严重程度及预后相关。ＥＴ的生物学活性主要由内皮素受体Ａ（ＥＴＡＲ）和内皮素受体Ｂ（ＥＴ。Ｒ）两种受体的调节，内皮素受体在很多组织和细胞中都有表达。ＥＴＡＲ和ＥＴｅＲ主要分布在血管平滑肌，与ＥＴ一１结合产生缩血管效应。也有相当一部分ＥＴ。Ｒ存在于血管内皮细胞，ＥＴ一１作用于血管内皮细胞促进内皮细胞有研究【１］发现在正常生理条件下，ＥＴ一１与ＥＴ。Ｒ结合时主要发挥舒张血管作用，但在机体发生病变（如总之，ＥＴ与肺血管内皮细胞和平滑肌细胞内皮素受体拮抗剂与肺动脉高压临床上治疗肺动脉高压的内皮素受体拮抗剂可万方数据坦，临床研究发现３种化合物均能有效地舒张肺动脉，改善肺动脉高压患者的运动功能、ＮＹＨＡ心功能分级、Ｂｏｒｇ呼吸困难指数和心脏血流动力学指数，降低肺动脉压力和血管阻力［４］。２．１非选择性内皮素受体拮抗剂以波生坦为代表的非选择性内皮素受体拮抗剂通过阻断ＥＴＡＲ和ＥＴ。Ｒ与ＥＴ一１的结合来发挥舒张肺血管作用，改善血管重构，阻止或逆转肺动脉高压进程。波生坦是美国食品药品管理局（ＦＤＡ）批准的第一个用于治疗肺动脉高压的口服内皮素受体拮抗药，美国胸科协会推荐用来治疗ｗＨＯ功能分级Ⅲ／Ⅳ级的肺动脉高压患者的一线用药‘５１。有学者旧７］分别进行了关于波生坦疗效与安全性的随机、双盲、安慰剂对照研究，经过１２周的疗效观察，证实了波生坦治疗肺动脉高压有效。２００３年Ｇａｌｉ色等凹３报道了波生坦能提高患者右心室收缩功能和左室舒张早期充盈度，进而改善右心室功能。２００５年Ｓｉｔｂｏｎ等［９１将１３９例特发性肺动脉高压患者随机分为两组，分别接受口服波生坦和静脉滴注伊前列醇（静脉滴注伊前列醇早在１９９６年已被公认为能提高肺动脉高压患者的生存率）进行治疗，在平衡了各项因素后经过１～２年的随访观察，两组的生存率差异无统计学意义。２００６年Ｐｒｏｖｅｎｃｈｅｒ等‘１０３将波生坦作为一线用药治疗１０３例ＮＹＨＡ心功能分级Ⅲ／Ⅳ级的肺动脉高压患者，以观察波生坦治疗肺动脉高压患者的长期生存率。波生坦用量前４周为６２．５ｍｇ，每日２次，随后１２５ｍｇ，每日２次，治疗１、２、３年后总生存率分别为９２％、８９％和７９％，比ＮＩＨ机构预计的７１％、６１％和５１％还要高很多。Ｇａｌｉ色等［１１］在２００８年首次将波生坦用于治疗ｗＨＯ功能分级Ⅱ级的肺动脉高压患者的研究，受试对象为肺动脉高压ＷＨ０功能分级Ⅱ级、６ＭＷＤ低于正常人８０％预计值或少于５００ｍ、Ｂｏｒｇ呼吸困难指数分级２级（呼吸困难症状轻微）或以上的患者，试验将１８５例受试患者随机分为两组，一组为波生坦组（９３例），一组为空白对照组（９２例）。观察６个月后各项指标的变化，结果显示波生坦组肺血管阻力降为原来的８３．２％，而安慰剂组的肺血管阻力为最初的１０７．５％；波生坦组平均６ＭｗＤ增加了合成和释放前列环素和一氧化氮．舒张血管。但也肺动脉高压）时ＥＴ。Ｒ与ＥＴ一１结合则主要引起血管收缩和平滑肌增殖，加重肺动脉高压。ＥＴＡＲ与ＥＴ一１和ＥＴ一２的结合力强于ＥＴ一３，ＥＴＢＲ则与３种ＥＴ的结合力相同。ＥＴ一１参与了肺血管内细胞增殖、内皮功能失调、细胞外基质增多、炎症和纤维化等［２］。另外，ＥＴ。Ｒ对清除循环中的ＥＴ一１也起着重要作用，特别是在肺循环中，尽管蛋白酶也参与了ＥＴ一１的降解，还是仍有ＥＴ一１与ＥＴ。Ｒ结合后通过配体一受体细胞膜信号转导作用，经细胞内分解清除ＥＴ—ｌ。因此，下调ＥＴ。Ｒ的数量或应用ＥＴ。Ｒ拈抗剂能减少ＥＴ一１的清除，可以在ＥＴ一１分泌量不变的情况下提高ＥＴ一１的浓度［３］。这也解释了为什么临床上短期应用非选择性受体拮抗剂或ＥＴ。Ｒ拮抗剂后ＥＴ一１在血浆中的浓度会大幅度升高。ＥＴＡＲ和ＥＴ。Ｒ结合，在肺动脉高压的发病机制中发挥着重要作用。２分为非选择性内皮素受体拮抗剂和选择性内皮素受体拮抗剂，前者如波生坦，后者如塞塔生坦和安倍生垦堕堕堡垄查！！！！至！旦筮！！查筮！塑！坐！墨！！西！！垒２巫！；塑！！∑旦！：！！：型竺：！‘４９９’１１．２ｍ，安慰剂组减少了７．９ｍ。其中波生坦组有１２例（１３％）出现晕厥不良反应，安慰剂组有８例（９％）出现右心衰竭。该研究得出的结论是早期肺动脉高压患者如不尽早干预治疗，尽管运动耐量保持不变，血流动力学状况也会逐渐恶化，如能早期应用波生坦治疗可改善血流动力学指数和延缓到达临床恶化的时间，这项研究表明波生坦可用于ｗＨｏ功能分级Ⅱ级的肺动脉高压患者的治疗［１２。，但目前临床研究文献及例数较少，尚需进一步研究证实。长期口服波生坦可降低肺动脉压力和阻力，改善肺动脉高压患者的临床症状，提高运动耐量。成人患者服用剂量为起始６２．５ｍｇ，每日２次，４周后１２５ｍｇ，每日２次。服用波生坦后可出现剂量相关的天冬氨酸转氨酶和丙氨酸转氨酶增加，在某些患者中还伴随有胆红素升高，但减量或者停药后一般能自动恢复，在服用波生坦之前和其后每个月必须对所有患者进肝脏功能监测（波生坦作为一种口服非选择性内皮素受体拮抗剂，经肝脏代谢，大剂量使用可引起肝功能异常，但与安慰剂组对比，差异无显著意义［１３］）；波生坦具有潜在的致畸性，孕妇不能使用；波生坦其他的不良反应包括贫血、睾丸萎缩、男性不育、液体潴留和下肢水肿等。ＦＤＡ批准波生坦适用于ＮＹＨＡ心功能Ⅲ、Ⅳ级的肺动脉高压患者，２００６年３月在中国注册的适应证包括ＮＹＨＡ心功能Ⅲ、Ⅳ级的特发性肺动脉高压和硬皮病引起的肺动脉高压。多项临床试验结果都证实了该药能改善肺动脉高压患者的临床症状和血流动力学指标，推迟到达临床恶化的时间［１引。２．２选择性ＥＴＡＲ拮抗剂塞塔生坦和安倍生坦为选择性ＥＴＡＲ拮抗剂，其作用机制是阻断由ＥＴ。Ｒ激活所致的血管收缩，保留ＥＴ。Ｒ清除ＥＴ＿１的舒张血管作用，对治疗肺动脉高压具有更大的优势。Ｂａｒｓｔ等［１５１将２４７例肺动脉高压患者（包括特发性肺动脉高压、结缔组织病及先天性心脏病相关性肺动脉高压）随机分组，随访１８周。共２４５例患者接受治疗，其中安慰剂组６２例，塞塔生坦５０ｍｇ治疗组６２例，塞塔生坦１００ｍｇ治疗组６１例，开放标签的（其中，６ＭｗＤ、Ｂｏｒｇ呼吸困难评分及ＷＨｏ功能分级采用盲法一第三方评价）波生坦治疗组６０例。治疗１８周后，与安慰剂组相比，塞塔生坦万方数据１００ｍｇ治疗组患者的６ＭｗＤ增加３１．４ｍ（Ｐ一０．０３），ＷＨｏ功能分级明显改善（Ｐ—ｏ．０４）；塞塔生坦５０ｍｇ治疗组６ＭｗＤ增加２４．２ｍ（Ｐ＝Ｏ．０７）；波生坦组增加２９．５ｍ（Ｐ—Ｏ。０５）。肝转氨酶增高（超过正常高限的３倍）的发生率在安慰剂组为６％，塞塔生坦５０ｍｇ治疗组为５％，塞塔生坦１００ｍｇ治疗组为３％，波生坦组则为１１％。结果说明选择性内皮素受体拮抗剂塞塔生坦口服１００ｍｇ，每日１次，能够改善肺动脉高压患者的活动耐力及ＷＨｏ功能分级，且肝损害的发生率较低。２００８年Ｇａｌｉ芑等‘１６］对安倍生坦进行了两项临床研究，以评价其疗效与安全性。一项研究将２０２例肺动脉高压患者随机分为３组，分别为安慰剂组、安倍生坦５ｍｇ（每日１次）组和安倍生坦１０ｍｇ（每日１次）组。治疗１２周后发现与安慰剂组相比，安倍生坦两组６ＭＷＤ明显增加（安倍生坦５：ｍｇ组与安慰剂组相比，６ＭＷＤ增加了３１ｍ，Ｐ＝０．００８；安倍生坦１０ｍｇ组与安慰剂组相比，６ＭｗＤ增加了５１ｍ，Ｐ＜０．００１）；ＷＨｏ功能分级和Ｂｏｒｇ呼吸困难指数也较安慰剂组改善，但对延缓到达临床恶化时间无明显作用。另一项研究将１９２例肺动脉高压患者随机分为３组，分别为安慰剂组、安倍生坦２．５ｍｇ（每日１次）组和安倍生坦５ｍｇ（每日１次）组。治疗１２周后，与安慰剂组相比，安倍生坦两组６ＭＷＤ明显增加（安倍生坦２．５ｍｇ组与安慰剂组相比，６ＭＷＤ增加了３２ｍ，Ｐ一０．０２２；安倍生坦５ｍｇ组与安慰剂组相比，６ＭＷＤ增加了５９ｍ，Ｐ＜０．００１），安倍生坦组均延缓了到达临床恶化的时间。由此可得出结论：作为选择性ＥＴ＾Ｒ拮抗剂的安倍生坦能提高患者的运动耐量，改善症状。降低ＷＨｏ功能分级，改善血流动力学参数，提高患者的生活质量，从而延缓到达临床恶化时间。此外，安倍生坦因严重肝损害而中止的安全性高、耐受性好、肝脏毒性发生率最低，可作为波生坦和（或）塞塔生坦治疗肺动脉高压患者的另一选择，具有更广阔的应用前景［＂］。目前，选择性内皮素受体拮抗剂与非选择性受体拮抗剂治疗肺动脉高压是否存在差异尚无定论，但选择性ＥＴＡＲ拮抗剂至少在治疗特发性肺动脉高压和硬皮病相关性肺动脉高压患者时，与非选择·５００·圜匾壁堡垒查；！！！生！旦笙！！鲞筮！塑！坐』垦！！出！！垒￡！ｉ！！！！！：∑！！：！！：型！：！性受体拮抗剂波生坦效果是相当的，但选择性内皮素受体拮抗剂不良反应明显减小［１盯。３小结与展望ＥＴ可导致肺血管收缩、细胞增殖和纤维化等病理过程，参与肺动脉高压的发生、发展。内皮素受体拈抗剂不是一种单纯的对症治疗，研究已证实可提高肺动脉高压患者生存率，增加６ＭｗＤ，改善ｗＨｏ功能分级，延缓到达临床恶化时间，改善肺血流动力学参数，提高患者的生活质量。因此，内皮素受体拮抗剂可能是未来治疗肺动脉高压的方向，而且选择性ＥＴＡＲ拮抗剂与非选择性受体拮抗剂疗效相当，但不良反应明显减少，可以预防和控制肺血管重构作用，为肺动脉高压的药物治疗开辟了广阔的前景，但内皮素受体拮抗剂的疗效与安全性及联合用药问题尚需进一步研究［１州。参考文献［１］ＧａｂｂａｙＥ，ＦｒａｓｅｒＪ，ＭｃＮｅｉｌＫ．Ｒｅｖｉｅｗｏｆｂｏｓｅｎｔａｎｉｎｔｈｅｍａｎａｇｅｍｅｎｔｏｆｐｕｌｍｏｎａｒｙａｒｔｅｒｉａｌｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ．ＶａｓｃＨｅａｌｔｈＲｉｓｋＭａｎａｇ，２００７，３：８８７—９００．［２］ＤｈａｕｎＮ，ＧｏｄｄａｒｄＪ，ＷｅｂｂＤＪ．Ｔｈｅｅｎｄｏｔｈｅ“ｎｓｙｓｔｅｍａｎｄｉｔｓａｎｔａｇｏｎｉｓｍｉｎｃｈｒｏｎｉｃｋｉｄｎｅｙｄｉｓｅａｓｅ．ＪＡｍＳｏｃＮｅｐｈｍｌ，２００６，１７：９４３—９５５．［３］ＡｔｔｉｎａＴ，ＣａｍｉｄｇｅＲ，ＮｅｗｂｙＤＥ，ｅｔａ１．Ｅｎｄｏｔｈｅｌｉｎａｎｔａｇｏｎｉｓｍｉｎｐｕｌｍｏｎａｒｙｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ。ｈｅａｒｔｆａｌｕｒｅ，ａｎｄｂｅｙｏｎｄ．Ｈｅａｒｔ，２００５，９ｌ：８２５—８３１．［４］ｃｈｉｎＫＭ，Ｒｕｂｉｎｕ．Ｐｕｌｍｏｎａｒｙａｒｔｌｒｉａｌｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ．ＪＡｍＣｏｌｌＣａｒｄｉｏｌ。２００８．５ｌ：１５２７—１５３８．［５］ＢａｄｅｓｃｈＤＢ．ＡｂｍａｎＳＨ，ｓｉｍｏｎｎｅａｕＧ。ｅｔａ１．Ｍｅｄｉｃａｌｔｈｅｒａｐｙｆｏｒｐｕｌｍｏｎａｒｙａｒｔｅｒｉａｌｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ：ｕｐｄａｔｅｄＡＣＣＰｅＶｉｄｅｎｃｅ＿ｂａｓｅｃｌｉｎｉｃａＩｐｒａｃｔｉｃｅｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ．Ｃｈｅｓｔ，２００７，１３１：１９１７—１９２８．［６］ＣｈａｎｎｉｃｋＲＮ．ＳｉｍｏｎｎｅａｕＧ．Ｓｉｔｂｏｎ０．ｅｔａ１．Ｅｆｆｅｃｔｓｏｆｔｈｅｄｕａｌｅｎｄｏｔｈｅｌｉｎ—ｒｅｃｅｐｔｏｒａｎｔａｇｏｎｉ￥ｔｂｏｓｅｎｔａｎｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｐｕｌｍｏｎａｒｙｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ；ａｒａｎｄｏｍｉｓｅｄｐｌａｃｅｂｏ－ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄｓｔｕｄｙ．Ｌａｎｃｅｔ。２００１。３５８：１１１９—１１２３．［７］ＲｕｂｉｎＬＪ，ＢａｄｅｓｃｈＤＢ，Ｂａｒｓｔ刚，ｅｔａＩ．ＢｏｓｅｎｔａｎｔｈｅｒａｐｙｆｏｒｐｕｌｍｏｎａｒｙａｒｔｅｒｉａＩｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ．ＮＥｎｇｌＪＭｅｄ，２００２，３４６：８９６—９０３．［８］Ｇａｌｉ亡Ｎ．ＨｉｎｄｅｒｌｉｔｅｒＡＬ，ＴｏｒｂｉｃｋｉＡ。ｅｔａ１．Ｅｆｆｅｃｔｓｏｆｔｈｅｏｒａｌｅｎｄｏｔｈｅｌｉｎ—ｒｅｃｅｐｔｏｒａｎｔａｇｏｎｉｓｔｂｏｓｅｎｔａｎｏｎｅｃｈｏｃａｒｄｉｏｇｒａｐｈｉｃａｎｄｄｏｐｐｌｅｒｍｅａｓｕｒｅｓｉｎｐａｔｉｅｎｌｓｗｉｔｈｐｕｌｍｏｎ８ｒｙａｒｔｅｒｉａｌ万方数据ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ．ＪＡｍＣｏｌｌＣａｒｄｉ０１．２００３，４１：１３８０—１３８６．［９］ｓｉｔｂｏｎ０。ＭｃＬａｕｇｈｌｉｎＶＶ，ＢａｄｅｓｃｈＤＢ，ｅｔａ１．ｓｕｒｖｉＶａｌｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｃＩａｓｓⅢｉｄｉｏｐａｔｈｉｃｐｕｌｍｏｎａｒｙａｒｔｅｒｉａｌｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎｔｒｅａｔｅｄｗｉｔｈｆｉｒｓｔｌｉｎｅｏｒａｌｂｏｓｅｎｔａｎｃｏｍｐａｒｅｄｗｉｔｈａｎｈｉｓｔｏｒｉｃａｌｃｏｈｏｒｔｏｆｐａｔｉｅｎｔｓｓｔａｒｔｅｄｏｎｉｎｔｒａｖｅｎｏｕｓｅｐｏｐｒｏｓｔｅｎ０１．Ｔｈｏｒａｘ，２００５·６０：１０２５—１０３０．［１０］Ｐｒｏｖｅｎｃｈｅｒｓ，ｓｉｔｂｏｎｏ，ＨｕｍｂｅｎＭ．ｅｔａ１．Ｌｏｎｇ－ｔｅｍｏｕｔｃｏｍｅｗｉｔｈ“ｒｓｔ—ｌｌｎｅｂｏｓｅｎｔａｎｔｈｅｒａｐｙｉｎｉｄｉｏｐａｔｈｉｃｐｕｌｍｏｎａｒｙａｒｔｅｒｉａｌｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ．ＥｕｒＨｅａｒｔＪ，２００６，２７：５８９—５９５．［１１］Ｇａｌｉ色Ｎ，ＲｕｂｉｎＬｊ，ＨｏｅｐｅｒＭ。ｅｔａ１．Ｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｍｉｌｄｌｙｓｙｍｐｔｏｍａｔｉｃｐｕｌｍｏｎａｒｙａｒｔｅｒｉａｌｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎｗｉｔｈｂｏｓｅｎｔａｎ（ＥＡＲＬＹｓｔｕｄｙ）：ａｄｏｕｂｌｅ．ｂｌｉｎｄ，ｒａｎｄｏｍｉｓｅｄｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄｔｒｉａＩ．Ｌａｎｃｅｔ。２００８，３７１：２０９３～２１００．［１２］ＤｈａｕｎＮ．ｗｅｂｂＤＪ．Ｅｎｄｏｔｈｅｌｉｎ—ｒｅｃｅｐｔｏｒａｎｔａｇｏｎｉｓｍ：ｔｈｅｆｕｔｕｒｅｉ５ｂｒｉｇｈｔ．Ｌａｎｃｅｔ。２００８，３７１７２０６１—２０６２．［１３］Ｒａｊａｓ；Ｇ，ＤｒｅｙｆｕｓＧＤ．ｃｕｒｒｅｎｔｓｔａｔｕｓｏｆｂｏｓｅｎｔａｎｆｏｒｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｐｕｌｍｏｎａｒｙｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ．ＡｎｎＣａｒｄＡｎａｅｓｔｈ，２００８，１ｌ：６—１４．［１４］ＭｃＬａｕｇｈｌｉｎＶＶ，ｓｉｔｂｏｎ０，ＢａｄｅｓｃｈＤＢ，ｅｔａ１．ｓｕｒｖｉｖａｌｗｉｔｈｆｉｒｓｔ＿ｌｉｎｅｂｏｓｅｎｔａｎｉｎｐａ“ｅｎｔｓ、访ｔｈｐｒｉｍａｒｙｐｕｌｍｏｎａｒｙｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ．ＥｕｒＲｅ印ｉｒＪ，２００５·２５：２４４—２４９．［１５］ＢａｒｓｔＲＪ。ＬａｎｇｌｅｂｅｎＤ。ＢａｄｅｓｃｈＤ，ｅｔａ１．ＴｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｐｕｌｍｏｎａｒｙａｒｔｅｒｉａｌｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎｗｉｔｈｔｈｅｓｅｌｅｃｔｉＶｅｅｎｄｏｔｈｅｌｌｎ－Ａｒｅｃｅｐｔｏｒａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓｉｔａｘｓｅｎｔａｎ．ＪＡｍＣｏｌｌＣａｒｄｉｏｌ，２００６，４７：２０４９—２０５６．［１６］ＧａｌｉｅＮ，ｏｌｓｃｈｅｗｓｋｉＨ，０ｕｄｉｚＲＪ，ｅｔａ１．Ａｍｂ“ｓｅｎｔａｎｆｏｒｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｐｕｌｍｏｎａｒｙａｒｔｅｒｉａｌｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ：ｒｅｓｕｌｔｓｏｆｔｈｅａｍｂｒｉｓｅｎｔａｎｉｎｐｕｌｍｏｎａｒｙａｒｔｅｒｉａｌｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ，ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ，ｄｏｕｂｌ｝ｂＩｉｎｄ，ｐｌａｃｅｂ０－ｃｏｎｔｒ０１ｌｅｄ。ｍｕｌｔｉｃｅｎｔｅｒ，ｅｆｆｉｃａｃｙ（ＡＲＩＥＳ）ｓｔｕｄｙ１ａｎｄ２．Ｃｉｒｃｕｌａｆｉｏｎ。２００８，１１７：３０１０—３０１９．［１７］ＭｃＧｏｏｎＭＤ，ＦｍｓｔＡＥ。ｏｕｄｉｚＲＪ，ｅｔａＩ．Ａｍｂｒｉｓｅｎｔａｎｔｈｅｒａｐｙｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｐｕｌｍｏｎａｒｙａｒｔｅｒｉａｌｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎｗｈｏｄｉｓｃｏｎｔｉｎｕｅｄｂｏｓｅｎｔａｎｏｒｓｉｔａｘｓｅｎｔａｎｄｕｅｔｏｌｉｖｅｒｆｕｎｃｔｉｏｎｔｅｓｔａｂｎｏｒｍａｌｉｔｉｅｓ．Ｃｈｅｓｔ，２００９，１３５：１２２一１２９．［１８］ＢｅｎｅｄｉｃｔＮＪ．ｓｉｔａｘｓｅｎｔａｎｉｎｔｈｅｍａｎａｇｅｍｅｎｔｏｆｐｕｌｍｏｎａｒｙａｒｔｅｒｉａｌｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ．ＡｍＪＨｅａｌｔｈＳｙｓｔＰｈａｒｍ，２００７，６４１３６３—３６８．［１９］ＤｈａｕｎＮ。ＰｏｌｌｏｃｋＤＭ，ＧｏｄｄａｒｄＪ，ｅｔａ１．ｓｅｌｅｃｔｉＶｅａｎｄｍｉｘｅｄｅｎｄｏｔｈｅｌｉｎｒｅｃｅｐｔｏｒａｎｔａｇｏｎｉｓｍｉｎｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕＩａｒｄｉｓｅａｓｅ．ＴｒｅｎｄｓＰｈａ丌ｎａｃｏｌＳｃｉ。２００７，２８：５７３—５７９．（收稿日期：２００８—１ｌ一１１）