中国医药导报2019年11月第16卷第33期窑药物与临床窑重症老年患者伏立康唑血药谷浓度监测回顾性临床分析王佳徐丙发秦侃230061安徽医科大学第三附属医院药学部袁安徽合肥[摘要]目的探讨老年重症患者伏立康唑血药谷浓度渊Cmin冤监测的重要性遥方法回顾性分析2014年1月~2018年12月安徽医科大学附属第三医院收治的老年危重症患者43例袁所有患者使用伏立康唑治疗袁监测并观察伏立康唑Cmin遥比较不同因素对伏立康唑Cmin的影响及血浆白蛋白渊ALB冤水平对伏立康唑的临床效果及不良反应发生情况遥结果Cmin共测试78次袁其中次渊69.2%冤Cmin为1.0~5.5mg/L遥ALB及AST是影响伏立康唑Cmin的危险因素袁ALB与Cmin呈负相关渊r=-0.903袁P=0.0003冤曰AST与Cmin呈正相关渊r=0.872袁P=0.0005冤遥ALB约35g/L患者有效率低于ALB逸35g/L袁不良反应发生率高于ALB逸35g/L袁差异有统计学意义渊P﹤0.05冤遥结论影响老年重症患者伏立康唑血药谷浓度因素众多袁对伏立康唑的血药浓度监测尤为必要遥[关键词]重症老年患者曰伏立康唑曰血药谷浓度[中图分类号]R969[文献标识码]A[文章编号]1673-7210渊2019冤11渊c冤-0107-04RetrospectiveclinicalanalysisofVoriconazoletroughserumconcentrationmonitoringinsevereelderlypatientsWANGJiaXUBingfaQINKanChinaDepartmentofpharmacy袁theThirdAffiliatedHospitalofAnhuiMedicalUniversity,AnhuiProvince,Hefei230061,[Abstract]ObjectiveToexploretheimportanceofmonitoringVoriconazoletroughserumconcentration(Cmin)insevereelderlypatients.MethodsFromJanuary2014toDecember2018,aretrospectiveanalysiswasusedtoanalyze43caseswhoadmittedtotheThirdAffiliatedHospitalofAnhuiMedicalUniversitywithsevereelderlypatients.AllpatientsweretreatedwithVoriconazole,monitoredandobservedforCmin.TheeffectsofdifferentfactorsontheblooddrugCminofVoriconazoleandtheclinicaleffectsandadversereactionsofplasmaalbumin(ALB)onvoriconazolewerecompared.ResultsTheCminwastested78timesandtimes(69.2%)ofCminwas1.0~5.5mg/L.ALBandASTwereindependentriskfactorsforCmin,andALBwasnegativelycorrelatedwithCmin(r=-0.903,P=0.0003).ASTwaspositivelycorrelatedwithserumconcentration(r=0.872,P=0.0005).TheeffectiverateofALB<35g/LwaslowerthanthatofALB逸35g/L,patients.ItisparticularlynecessarytomonitortheconcentrationofVoriconazoleintheblood.[Keywords]Severeelderlypatient;Voriconazole;TroughserumconcentrationandtheincidenceofadversereactionswashigherthanthatofALB逸35g/L,thedifferenceswerestatisticallysignifi鄄cant(P<0.05).ConclusionTherearemanyfactorsthataffecttheconcentrationofvoriconazoleinthesevereelderly前临床应用广泛[1-2]遥研究表明袁伏立康唑血药谷浓度伏立康唑是第二代类药物袁抗真菌谱广袁目其标准上线会出现一系列不良反应袁如视觉改变尧肝肾功能异常等遥由于伏立康唑血药浓度影响因素较多袁特别是老年患者伏立康唑血药浓度的异质性更为血药浓度袁意为老年重症患者合理用药提供依据遥1资料与方法1.1一般资料回顾性分析2014年1月~2018年12月安徽医科大学第三附属医院渊以下简称野我院冶冤收治的老年危重症患者43例袁其中男23例袁女20例曰平均年龄CHINAMEDICALHERALDVol.16No.33November2019的安全范围为1.0~5.5mg/L[3]袁且该药物治疗窗较窄袁低于该标准下线会导致药物的临床治疗效果不佳袁高于[基金项目]安徽省野十三五冶医疗卫生重点专科建设项目究项目渊hwk2016yb004冤遥渊皖卫教科[2017]30号冤曰安徽省合肥市卫计委应用医学研[作者简介]王佳渊1983.9-冤袁女袁硕士袁主要从事临床药学研究遥[通讯作者]徐丙发渊1978.5-冤袁男袁博士袁副主任药师袁硕士生导师袁主要从事临床药学研究遥明显[4-6]遥故本研究监测分析老年重症患者伏立康唑的107窑药物与临床窑渊77.4依9.3冤岁遥急性生理学与慢性健康状况评分系统感染39例袁血液系统感染4例遥域渊APACHE域冤评分平均渊22.91依4.70冤分曰呼吸系统纳入标准院淤年龄逸60岁曰于重症患者遥排除标准院淤对伏立康唑耐药者曰于无法评价疗效者遥1.2治疗方法43例患者起始时静滴伏立康唑渊辉瑞制药有限中国医药导报2019年11月第16卷第33期良反应的发生情况遥1.5疗效评定标准有效院临床症状体征基本消失袁复查实验室及病原学检查均显示正常曰无效院用药72h后病情无显著好转甚至加重遥1.6统计学方法采用R3.5.3统计学软件进行数据分析袁计量资料用均数依标准差渊x依s冤表示袁两组间比较采用t检验曰计数资料用百分率表示袁组间比较采用字2检验遥相关分析采用Pearson相关分析遥采用多元线性回归分析血药浓度的危险因素袁以P<0.05为差异有统计学意义遥2结果2.1伏立康唑Cmin分布情况35例袁1次8例袁平均浓度渊4.13依2.43冤mg/L曰次渊69.2%冤Cmin浓度为1.0~5.5mg/L袁平均渊3.45依1.21冤mg/L曰11次Cmin浓度为渊14.1%冤>5.5mg/L袁平均渊6.13依1.78冤mg/L曰0.14冤mg/L遥2.2伏立康唑Cmin的单因素分析13次渊16.7%冤Cmin浓度为<1.0mg/L袁平均渊0.76依ALB尧AST是影响血药谷浓度的危险因素袁而性伏立康唑的Cmin共测试78次袁其中测试两次公司袁批号院Z4001尧Z484501冤袁200mg/12h袁首日给药剂量加倍袁平均用药时间渊13.3依9.8冤d遥静脉给药4~5d后袁次日清晨给药前30min抽取空腹静脉血2mL袁心5min袁离心半径为6.0cm遥取上清液遥1.3研究方法ters24紫外检测器袁美国冤遥色谱柱院HypersilODS2C18渊4.6mm伊250mm袁5滋m冤袁流动相为乙腈颐0.16%冰醋酸=47颐53袁流速为1.0mL/min袁检测波长2nm袁柱温35益遥1.4观察指标1.4.1伏立康唑稳态血药谷浓度渊Cmin冤若Cmin不在1.0~围内遥使用Waters269高效液相色谱仪工作站渊Wa鄄置于乙二胺四乙酸渊EDTA冤抗凝管中袁3000r/min离5.5mg/L的范围内袁调整用药剂量袁使浓度在推荐范1.4.2伏立康唑Cmin的单因素分析将性别尧血浆白蛋白渊ALB冤尧谷丙转氨酶渊ALT冤尧谷草转氨酶渊AST冤尧总可能影响到伏立康唑Cmin进行单因素分析遥胆红素渊TBIL冤尧是否合并使用质子泵抑制剂渊PPI冤等1.4.3伏立康唑Cmin的多因素分析将性别尧体重指数尧是否合并使用PPI尧体质量标准化剂量尧ALB尧Cmin进行多元线性回归分析遥见表1遥AST尧APACHE域评分尧TBIL等可能影响到伏立康唑别尧ALT尧TBIL尧合并PPI不是影响血药谷浓度的危险因素遥TBIL臆24滋mol/L渊我院肝功能正常值的上限冤和TBIL>24滋mol/L的平均Cmin比较袁差异无统计学意义渊P>0.05冤遥PPI在体内主要经过CYP2C19酶代谢袁而伏立康唑不仅是CYP2C19酶的底物袁也是其抑制剂袁故二者联用可能会产生相互作用[7]袁故使用见表2遥2.3ALB及AST与Cmin相关性分析PPI和未使用PPI比较袁差异也无统计学意义渊P>0.05冤遥表1多元线性回归分析赋值表因素伏立康唑Cmin性别体重指数渊BMI冤是否使用PPI体质量标准化剂量ALBAST变量YXXXXXXXX赋值1=男袁0=女20.0003冤曰AST与血药谷浓度呈正相关渊r=0.872袁P=2结果显示袁ALB与Cmin呈负相关渊r=-0.903袁P=1跃25kg/m袁0臆25kg/m1=是袁0=否1逸35g/L袁0约35g/L1跃15分袁0臆15分0.0005冤遥见图1~2遥2.4伏立康唑Cmin的多因素分析立危险因素袁其中ALB的回归系数为-0.675渊P=结果显示袁ALB尧AST是影响伏立康唑Cmin的独1跃4.5mg/kg袁0臆4.5mg/kg1臆80U/L袁0跃80U/L1臆24滋mol/L袁0跃24滋mol/LAPACHE域评分TBIL0.029冤袁而AST的回归系数0.792渊P=0.018冤遥多元线性回归方程为C渊滋g/ml冤=1.45+67伊10-2伊ALB渊1跃35g/L袁0臆35g/L冤+79伊10-2伊AST渊0>80U/L袁1臆80U/L冤遥见表3遥2.5ALB水平对伏立康唑的临床效果及不良反应发生情况比较结果显示袁ALB约35g/L患者有效率低于ALB逸35g/L袁不良反应发生率高于ALB逸35g/L组袁差异有药谷浓度曰APACHE域院急性生理学与慢性健康状况评分系统域注院ALB院血浆白蛋白曰AST院谷草转氨酶曰PPI院质子泵抑制剂曰Cmin院血1.4.4ALB水平对伏立康唑的临床效果及不良反应发生情况根据ALB水平将患者分为ALB约35g/L及ALB逸35g/L袁比较ALB水平对伏立康唑的疗效及不108CHINAMEDICALHERALDVol.16No.33November2019中国医药导报2019年11月第16卷第33期表2伏立康唑Cmin的单因素分析例数Cmin渊滋g/mL袁x依s冤t值23201528192417263113124.25依1.343.93依1.583.67依1.255.12依1.433.78依1.883.91依1.633.74依1.615.03依1.294.14依1.534.23依1.474.62依2.34窑药物与临床窑0.7103.3000.2402.9000.1800.1800.4700.0020.8100.0050.8500.850P值影响因素常量性别体重指数是否合并使用PPI体质量标准化剂量ALBAST表3伏立康唑血Cmin的多因素分析回归系数标准误t值1.40.7820.6330.7-0.6750.7920.8610.80.50.0370.1350.0630.1440.0430.0510.1770.3450.4760.7340.9324.2313.70.497P值0.2320.3040.6750.4670.0290.0160.862项目性别男ALBALTAST女逸35g/L约35g/L臆80U/L跃80U/L跃80U/L臆80U/L臆24滋mol/L跃24滋mol/L是APACHE域评分TBIL1.0200.3290.80.785注院PPI院质子泵抑制剂曰ALB院血浆白蛋白曰AST院谷草转氨酶曰APACHE域评分院急性生理学与慢性健康状况评分系统域曰TBIL院总胆红素表4ALB水平对伏立康唑的临床效果及不良反应发生情况比较[例渊%冤]项目ALB约35g/L字2值ALB逸35g/L例数1528临床效果4渊26.67冤有效11渊73.33冤无效不良反应10渊66.67冤3渊10.07冤11.5960.001TBIL合并使用PPI否314.79依2.76注院ALB院血浆白蛋白曰ALT院谷丙转氨酶曰AST院谷草转氨酶曰PPI院质子泵抑制剂P值注院ALB院血浆白蛋白17渊60.71冤11渊39.29冤3.9130.033由于伏立康唑血药浓度的影响因素较多袁特别对于老年患者袁血药浓度的异质性就更为明显[9-12]遥本研究发现袁次渊69.2%冤Cmin浓度为1.0~5.5mg/L袁而30.8%归分析发现影响伏立康唑Cmin的危险因素为ALB尧蛋白血症遥低蛋白血症同重症患者的死亡率密切相老年患者的血药谷浓度不在目标范围内遥多元线性回AST遥重症老年患者更易出现负氮平衡袁进而引起低关袁国外研究发现ALB每减低5g/L袁重症患者死亡ALB院血浆白蛋白曰Cmin院血药谷浓度图1ALB与Cmin的相关性分析Cmin渊滋g/mL冤率将增加10%袁因而低蛋白血症可作为重症患者预后的一个重要的指标[13-16]遥本研究结果显示袁ALB与Cmin呈负相关袁同时发现ALB约35g/L患者其Cmin明显高于ALB逸35g/L袁这与国内学者报道的结果一致[17-21]遥然而梁培等[13]报道白蛋白水平不是影响伏立康唑的Cmin因素袁其原因可能为38.2%的患者是60岁以下袁同时其平均Cmin均低于老年患者袁而本研究只分析了60岁以上的老年患者袁导致差异出现遥此外袁研究还发现发现ALB约35g/L患者的有效率低且不良反应发生率高袁差异有统计学意义渊P<0.05冤遥研究显示袁AST是影响Cmin的危险因素袁其水平同Cmin呈正相关遥伏立康唑Cmin同碱性磷酸酶渊ALP冤Cmin渊滋g/mL冤ALT院谷丙转氨酶曰Cmin院血药谷浓度密切相关遥匹兹堡大学的感染研究的报道209例同肝功能的AST的Spearman秩相关性分析发现其具有明显的相关性[22]遥本研究结果同样发现上述的相关性遥综上所述袁由于重症老年患者的机体内环境及相图2AST与Cmin的相关性分析统计学意义渊P<0.05冤遥见表4遥3讨论大量的研究表明袁伏立康唑的治疗窗范围较窄[4-8]袁应的病理生理情况的变化袁导致其药代动力学情况复杂遥因此影响伏立康唑的血药浓度的因素较多袁个体CHINAMEDICALHERALDVol.16No.33November2019109窑药物与临床窑情况差异较大袁在伏立康唑给药时袁应充分考虑各种因素袁同时应密切监测其血药浓度袁提高临床用药的安全性遥[1]朱慧芳袁董亚琳袁尤海生袁等.伏立康唑的药动学/药效学367-372.中国医药导报2019年11月第16卷第33期[12]朱海燕袁陈晶晶袁李芙蓉袁等.伏立康唑血药浓度与临床2017袁26渊6冤院404-407.疗效和安全性之间的相关性[J].中国临床药学杂志袁[参考文献][13]梁培袁郭晓芳.重症患者伏立康唑血药谷浓度监测分析[J].药物评价研究袁2017袁40渊11冤院1587-1592.[14]KittisakmontriK袁ReungrongratS袁Lao-ArayaM.Hypoal鄄及其药物监测[J].中国新药与临床杂志袁2013袁31渊7冤院[2]EpaulardO袁LecciaMT袁BlancheS袁etal.Phototoxicityandphotocarcinogenesisassociatedwithvoriconazole[J].MedMalInfect袁2011袁41渊12冤院639-5.monitoring渊TDM冤ofantifungalagents院guidelinesfromthebritishsocietyformedicalmycologyChemother袁2014袁69渊5冤院1162-1176.[3]AshbeeHR袁BarnesRA袁JohnsonEM袁etal.Therapeuticdrug[J].JAntimicrobbuminaemiaatadmissionpredictsthepooroutcomesin2016袁48渊3冤院158-161.criticallyillchildren[J].AnaesthesiolIntensiveTher袁[15]王童袁李彩霞袁顾彩红袁等.伏立康唑血药浓度监测的临床应用[J].中国医院药学杂志袁2017袁37渊21冤院2151-21.[16]谭哲君袁莫文庆袁万军袁等.慢性阻塞性肺疾病急性加重中国医药科学袁2019袁9渊5冤院213-215袁226.[17]陈思远袁徐丙发袁范鲁雁袁等.低蛋白血症对伏立康唑影2550.响的研究进展[J].中国新药杂志袁2017袁26渊21冤院26-期患者有创机械通气脱机困难相关危险因素分析[J].[4]LuongML袁Al-DabbaghM袁GrollAH袁etal.UtilityofJAntimicrobChemother袁2016袁71渊7冤院1786-1799.2405.330.voriconazoletherapeuticdrugmonitoring院ameta-analysis[J].[5]王晶晶袁王茜袁何瑾袁等.伏立康唑血药浓度监测及其影[6]于思源袁王芳袁冯志平.伏立康唑谷浓度监测在侵袭性真响因素分析[J].中国医院药学杂志袁2018袁38渊23冤院2402-[18]姚鸣袁代会袁费爱华.伏立康唑用药方案及临床疗效监105.测的研究进展[J].临床误诊误治袁2018袁31渊10冤院102-菌感染治疗中的应用[J].今日药学袁2017袁27渊5冤院326-[19]颜苗袁王柠柠袁李紫薇袁等.伏立康唑血药浓度监测结果评析[J].药学实践杂志袁2016袁34渊5冤院421-423袁446.[20]ConilJM袁GeorgesB袁LavitM袁etal.Apopulationphar鄄tients院Influenceofglomerularfiltration袁genderandme鄄渊1冤院27-35.[7]徐丙发袁陈思远袁昂韦袁等.低蛋白血症对危重症患者伏[8]刘加涛袁宋帅袁苏涌袁等.伏立康唑血药浓度监测及临床[9]雷和平袁周宏灏.伏立康唑的药代动力学及其与其他药[10]KempnyA袁DillerGP袁Alonso-GonzalezR袁etal.Hypoal鄄buminaemiapredictsoutcomeinadultpatientswithcon鄄genitalheartdisease[J].Heart袁2015袁101渊9冤院699-705.立康唑的浓度[J].安徽医药袁2017袁21渊2冤院244-247.[11]苏涌袁杨春兰袁黄燕袁等.高效液相色谱法测定血浆中伏2013.应用分析[J].安徽医学袁2018袁39渊1冤院74-77.308-313.立康唑血药谷浓度的影响[J].中国新药杂志袁2019袁28渊3冤院macokineticapproachtoceftazidimeuseinburnpa鄄chanicalventilation[J].BrJClinPharmacol袁2007袁[21]桑剑锋袁马虎成袁施晓雷袁等.巴马小型猪85%肝切除术2017袁25渊2冤院174-180.物间的相互作用[J].实用医学杂志袁2008袁2渊11冤院2011-后急性肝功能衰竭模型的建立[J].中国实验动物学报袁[22]ParrilloJE袁ParkerMM袁NatansonC袁etal.Septicshockinhumans.Advancesintheunderstandingofpathogene鄄sis袁cardiovasculardysfunction袁andtherapy[J].AnnIn鄄ternMed袁1990袁113渊3冤院227-242.渊收稿日期院2019-07-30本文编辑院刘明玉冤110CHINAMEDICALHERALDVol.16No.33November2019
