人名反应--Diels—Alder反应

王亮

大连大学环化学院 化工系 大连 116022

摘要：自从1928年Diels和Alder报道环戊二烯与顺丁烯二酸酐的环加成反应后，Diels-Alder反应，几十年来一直吸引着有机化学家们的广泛兴趣。这个反应为合成六元环化合物提供了一条简单的途径。不仅产率高，而且反应的立体专一性和定位选择性强，成为有机合成中一个十分重要的反应。本文对Diels-Alder反应的发现背景、相关原理及应用价值作一总结，使人们更好地了解Diels-Alder反应。

关键词：六元环 背景 原理 应用

1.发现背景Diels-Alder反应，又名双烯合成，由共轭双烯与烯烃或炔烃反应生成六元环的反应。是有机化学合成反应中非常重要的碳碳键形成的手段之一，也是现代有机合成里常用的反应之一。

该反应是1928年由德国化学家奥托·迪尔斯（Otto Paul Hermann Diels） 和他的学生库尔特·阿尔德（Kurt Alder）发现的，他们因此获得1950年的诺贝尔化学奖。

最早的关于狄尔斯-阿尔德反应的研究可以上溯到1892年。齐克（Zinke）发现并提出了狄尔斯-阿尔德反应产物四氯环戊二烯酮二聚体的结构；稍后列别捷夫（Lebedev）指出了乙烯基环己烯是丁二烯二聚体的转化关系。但这两人都没有认识到这些事实背后更深层次的东西。1906年德国慕尼黑大学研究生阿尔布莱希特（Albrecht）按导师惕勒（Thiele）的要求做环戊二烯与酮类在碱催化下缩合，合成一种染料的实验。当时他们试图用苯醌替代其他酮做实验，但是苯醌在碱性条件下很容易分解。实验没有成功。阿尔布莱希特发现不加碱反应也能进行，但是得到了一个没有颜色的化合物。阿尔布莱希特提了一个错误的结构解释实验结果。 1920年德国人冯·欧拉（von Euler）和学生约瑟夫（Joseph）研究异戊二烯与苯醌反应产物的结构。他们正确地提出了狄尔斯-阿尔德产物结构，也提出了反应可能经历的机理。事实上他们离狄尔斯-阿尔德反应的发现已经非常近了。但冯·欧拉并没有深入研究下去，因为他的主业是生物化学（后因研究发酵而获诺贝尔奖），对狄尔斯-阿尔德反应的研究纯属娱乐消遣性质的，所以狄尔斯-阿德尔反应再次沉没下去。1921年，狄尔斯和其研究生巴克（Back）研究偶氮二羧酸乙酯（半个世纪后因光延反应而在有机合成中大放光芒的试剂）与胺发生的酯变胺的反应，当他们用2-

萘胺做反应的时候，根据元素分析，得到的产物是一个加成物而不是期待的取代物。狄尔斯敏锐地意识到这个反应与十几年前阿尔布莱希特做过的古怪反应的共同之处。这使他开始以为产物是类似阿尔布莱希特提出的双键加成产物。狄尔斯很自然地仿造阿尔布莱希特用环戊二烯替代萘胺与偶氮二羧酸乙酯作用，结果又得到第三种加成物。通过计量加氢实验，狄尔斯发现加成物中只含有一个双键。如果产物的结构是如阿尔布莱希特提出的，那么势必要有两个双键才对。这个现象深深地吸引了狄尔斯。直到1928年，狄尔斯与另一个学生阿尔德（Alder）在1,3-丁二烯和顺丁烯二酸酐的研究中，发现共轭双烯与含有双键或三键化合物相互作用时，生成六元环状化合物，提供了正确的双烯加成物的结构，并将其发表，这标志着Diels-Alder反应的正式发现。

2.相关原理Diels-Alder反应是一个一步完成的协同反应，即双烯体和亲双烯体相互作用，旧键的断裂与新键的生成同时进行，经过一个环状过渡态，形成产物，没有活性中间体（如碳正离子或自由基等）生成，其反应机理可用1,3-丁二烯和乙烯的反应表示如下：

一般条件下是双烯体的最高含电子轨道与亲双烯体的最低空轨道相互作用成键，由于是不涉及离子的协同反应，故普通的酸碱对反应没有影响，但路易斯酸可以通过络合作用影响最低空轨道的能级，催化该反应。

Diels-Alder反应有如下规律：

（1）立体专一性：双烯合成反应对于双烯体和亲双烯体都表现出高度的立体专一性。亲双烯体对双烯体总是进行顺式加成，加成物保留了双烯体和亲双烯体化合物取代基团的相对取向，只有两个新的σ键是同时形成的，在形成的过程中互相联系相互制约，才能完全保证反应的立体专一性。

（2）立体选择性：反应产物以“内型”为主，即反应主产物是经过“内型”过度态得到的。从热力学上看，虽然外型异构体的空间位阻小，热力学稳定性比内型大，但在动力学上生成内型却比生成外型容易。无论在任何温度范围内都生成内型的产物。外型异构体极少生成，此即Alder经验规则，以往曾勉强解释为内型过渡态中π电子可以更多的重叠，但没有得到人们的接受。因此，双烯合成反应中内型占优势的现象长时间没有得到解释。人们把这种现象称之为环加成的次级构象效应。根据Woodward-Hofmann理论，由于次级轨道影响，主产物只有内型一种。

（3）定位选择性：两种不对称的反应物加成，生成的产物有一种异构体占优势。通常，以邻、对位产物为主，而间位异构体只有少量或没有。运用分子

轨道法，考虑环加成反应中，双烯体和亲双烯体前线轨道的相互作用。根据二级微扰方程，推断出主要类型双烯体和亲双烯体的前线轨道系数和能量，能隙小的一对HOMO-LUMO起支配作用，前线轨道系数大与大，小与小相结合反应最有利，进而得出定位选择原理，即反应产物往往以“邻对位”产物为主。

3.应用价值

由于Diels-Alder反应一次生成两个碳碳双键和最多四个相邻的手性中心，所以在合成中很受重视。如果一个合成设计上使用了Diels-Alder反应，则可以大大减少反应步骤，提高了合成的效率。广泛应用于香料、橡胶等方面的合成。很多有名的合成大师都擅长运用Diels-Alder反应于复杂天然产物的合成。如伍德沃德、科里、丹尼谢夫斯基都是这方面的高手。伍德沃德于1960年代开始，与刚入哈佛大学做研究的理论化学家罗德·霍夫曼联手，结合大量的实验事实对Diels-Alder反应和相关周环反应的立体化学做了透彻的理论研究，最终导致了在当时震撼了整个有机化学界的“分子轨道对称守恒原理”的诞生。1979年伍德沃德逝世；1981年霍夫曼因该理论而获得当年度诺贝尔化学奖（与日本人福井谦一分享）。2004年，有机合成的另一位著名人物科里在伍德沃德逝世20多年后公开宣称伍德沃德剽窃了他思想而创立的对称守恒律。这一切又使得Diels-Alder反应充满了某种宿命的传奇色彩。科里对Diels-Alder反应也有很大的贡献，发明了一种路易斯酸催化的不对称Diels-Alder反应。在其合成前列腺素过程中，科里试图利用环戊二烯做Diels-Alder反应来构筑前列腺素的母环，由此发明了不稳定烯酮的替代试剂。丹尼谢夫斯基则以发明十分有用的“丹尼谢夫斯基双烯”用于Diels-Alder反应而最为出名，

另外，Diels-Alder反应不仅能合成天然产物的复杂分子，根据该反应能够在很温和的条件下

进行，一般不需要催化剂；其次是一个可逆反应，通过反应合成的聚合物很容易在加热的条件下分解为原来的单体。这样便于聚合物的回收利用，避免造成对环境的污染。而且该反应可以用于手性聚合物的合成，从而得到精确控制结构的聚合物，实现材料复杂的功能等特点。人们对其在聚合物的制备中的应用也进行了广泛的研究。

例如，Girigoras等合成了含有两个蒽端基的线性聚合物作为双烯体，通过与四种含有两个马来酰亚胺单元的亲双烯体进行Diels-Alder反应制备了一系列的线性聚合物，这些聚合物在极性溶剂中可溶，且具有一定的耐热性。Rimmer利用含有炔键的聚乙二醇衍生物与含有呋喃环结构的甲基丙烯酸丁酯低聚体进行Diels-Alder反应，制备了一种两亲性凝胶。

随着人们对Diels-Alder反应的进一步研究，近年来，利用分子内Diels-Alder反应合成生物碱的研究也有了很大的进展。如Padowa等对2-氨基呋喃进行分子内Diels-Alder反应，最终全合成了石蒜生物碱。还有百部生物碱、托酚酮生物碱、喹诺里西啶类生物碱、吲哚生物碱等都可以运用分子内Diels-Alder反应得到。

总之，Diels-Alder反应的出现给合成六元环化合物提供了便利的途径，为人们在有机合成的道路上奠定了更加有利的基础。

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