儿童流行性感冒的治疗进展

木ＪＬ科裴志２０（１２年第２０卷第２蝴　・ｌ１３・　儿童流行性感冒的治疗进展　复旦大学附属儿科医院（上海２０００３２）　张皓综述邬惊雷审校　传染病口ｊ是目前威胁＾娄健康的一种疾病，城市化进程　更为传染病的流行创造ｒ条件、流行性感冒（流感）即为其中　主要的一种　每年因流感孰诊＾数２～２　５千万人次、死亡２　万，经济损失３０亿～５（Ｊ亿美元　而儿童流感的感染率是成　人的１　５倍～３倍．６　“下的燕子２０％可出现中耳炎＝＝　Ｉ若　患儿车身有以下情况则会增加严重流感的机会：哮喘及其他　慢　肺部情况、先心、应用免疫抑制剂、Ｈｌｖ感染、慢　肾病、　ｆｔ谢他疫病等　。＆时治疗儿童流感，埘保障儿童健康、降低　额外脏疗费用具有重要意义。　流感病毒的特　流感病毒可分为甲、乙、丙３型，其中乙型和丙型不易‘ｆ　起严重症状，持续时间也较妞　甲、乙型流感病毒是多形性、　有也膜病毒．常为球型，其双层娄脂也膜来自病毒复制的宿　主细胞　包膜上散布着形惑　：　的蛋白变起，包括神经氯酸　酶、血凝索和Ｍ２蛋白　遗３种安起均嵛＾娄脂包膜．并“疏　啦住氯基酸为锚固定在娄脂膜上　冲经氪酸酶主要与病毒从舍唾液酸的结构中游离出来　有芰　它还可破坏宿主细胞的血凝隶受体，　助新复制的病　毒再吸附于易感细胞，井防止病毒体自身织聚。神经氨酸酶　抑制剂（以下对称ＮＡＩ　）则通过抑制病毒的神经氪酸酶“打　断病毒复制遣一环节　血凝索有凝集红细胞的能力．主要功能为识别靶细胞上　受体，并与受体结合，调动宿主细胞膜的融台活性，诱导保护　中和抗体的产生　Ｍ２是一种完整的膜蛋白　是流感病毒体表而第３种抗　原　大？西存在于感染细胞的表而，而在病毒体中舍　少　其　功能为质子通道作用　近年来发现，耐盐酸金阿＿ｆ烷胺病毒栋　的出现与Ｍ　蛋白分子十别氨基酸发生替换密切州黄　治疗进展　由丁渡感不论　：机体上、精神上　还是经济上都给病人　和社会带来沉重的负担，故预腑和治疗｛　ｌ得ｊ　带必要　、预防　ｌ疫苗：Ｆ日症苗来预防流感的流行仍是最简便和蛀经济　的方法　常用多价纯化灭活痘苗和裂解的亚单位疫苗，接种　有效率可逃７７％和６３％．其中战分根据流行情况每　Ｉ＝坐　动　接种的主要人群是老人和原米有基础疫病者、洲查　示．　接种过疫苗者困流感所致肺炎或　脏症状的住院率投地亡　率均比一般人群慨　遗憾的是目前接种率仅约…　～ｌ　５％，　还不徒控制每年的流感流行　‘　！药物：陈疫苗外，抗病毒药物也ｌ嘲　价值主要有Ｍ２　受诈抑制剂Ｚａｎａｍｉｖｉｒ和Ｏｓｅ　Ｌｔａｍｉｖｉｒ（逃菲）　由于Ｍ２受体　抑制剂只对甲型流感有效，且概易产生耐药，现已少用　Ｉ　埘　Ｚａｎａｍｉｖｉｒ预防效果的评价尚不一致　，而研究发现Ｏｓ　ｅｌｔａｍｉｖｉｒ不论在实验和临床方面，效果俱佳１７Ｌ　二、药物治疗：　ｌ药物的分娄、结构及特点：目前共有　下４种抗流感　药物：Ｍ２受体抑制荆：Ａｍａｎｔａｄｉｎｅ和Ｒｉｍａｎｔａｄｉｎｅ，神经氨　酸酶抑制荆：Ｚａｎａｍｉｖｉ　ｒ和Ｏｓｅｈａｍｉｖｉｒ（选菲）。另有一种　ＮＡＩｓ（ＢＣＸ一１８１２），正在进行Ⅲ期临床试验　ｆ，其抗病毒性能　与Ｚａｎａｍｉｖｉｒ和Ｏｓｅｌｔａｍｉｖｉｒ（述菲）棚ｌ口ｊ。①Ｍ２受体抑制剂：　Ａｍａｎｔａｄｌｎｅ和Ｒｉｍａｎｔａｄｉｎｅ仅对甲型流感有效，其机制是　抑制病毒颗粒进＾宿主细胞后的复制，阻断与病毒丰Ｈ美的　Ｍ２蛋白质形成的铁通道　编码这个蛋白跨膜部分的基因变　异可以在治疗开始后２４小时～４８　ｄｑｔｌ，、Ｍ而产生耐药　②　ＮＡＩｓ　Ｚａｎａｍｉｖｉｒ是“乳糖为基质的于粉刺　由于吸＾治疗　需很高的暇＾速率　故在肺内的沉积辜困＾而异（５　５％～　ｌ７　１％），药代动力学为半衰期２　５小时，峰浓度３４　ｖｇ／Ｌ，肾　脏清除率２　７ｌ，／ｈ—Ｏｓｅ［ｔａｍｉｖｉｒ磷酸盐是药物前体　能设肝内　的脂肪酶转化成活性Ｏｓｅｈａｍｉｖｉｒ一生物活性成分约８０％，半　衰期６　７小时～８　２　４，ａｑ　，前体药物的蛋白结合率４２％，而　活性成分的蛋白结合率仅３％　Ｉ可通过肾小球滤过和肾小　管分泌ｓｊ全部从肾脏排泄，和食物一起服用不会影响雌浓度　或药时曲线面积　Ｏｓｅｌｔａｍｉｖｉｒ可以有效穿透并分布于各组　织，如中耳、气道表面　鼻粘膜等　２疗教：对大于ｌ２岁的流感患者研究发现，Ｚａｎａｍｉｖｉ　ｒ　时甲型和己型流感均有效　’　在起病后３６小时～４８小时内　应用可明姓改善症状　病程缩短１天～３天，其对家庭中流感　传播控制有效率达７０％　对成人而青，Ｚａｎａｍｉｖｉｒ具有耐受　陛好、安全性高、毒剐作用小的优点，且还ｌ｝ｉ有高选择性，如　对人胎盘神经氪酸酶的亲和力此病毒的酶低１　但对儿童　用药的　平价仍在研究中　Ｏｓｅｈａｍｉｖｉ　ｒ是口儿睫制剂　已在欧美　等国使用并证宴有效．由于口服制剂不象吸人疗法需病人配　台，故目前临床可应用于太于ｌ　患儿　刹艟为每捩２ｒａｇ／　．每灭２扶用５灭　＝Ｈａｙｄｅｎ等　发现、用Ｏｓｅ［ｔａｍｉｖｉ　ｒ组病　程平均缔ｊ短】７５天，症戢严重程度下砰４０一　并发症明姓减　少．１　ｒｅａ１１｛ｌｒｊ等报道，用０ｓｅｈａｍｉｖｉ　ｒ组病程平均缩短ｌ　３　天、且耐受　很好，若在病程１２小对内州药，病程可缩短３　、并明　降低中耳炎的发生和抗生索的用　矗ｉｉ，Ｊｌ由于０　ａｍｉｖｉ　ｒ的竣基ｆ℃谢产物首先经过肾脏　丽儿章的肾小球滤过　章ｔＬ成人高．所以儿童的用药剂　｝　苦加夫以达到和成人一样　的　性代谢产物浓度，（　ｅｔｔａｔｉｉｉｖｉ　ｒ至峰未发现有耐药商　３副作用：儿种药物均会出现胃肠道压应．如恶心、呕　吐、膜瓶、腹泻等．还可能出现类似上感的症状．如头痛、鼻塞　维普资讯 http://www.cqvip.com

・ｌＩ４　等，但Ｍ２受体抑制剂的副作用最为严重，并具有神经系统　副作用１５１；ＮＡ．Ｉｓ副作用转小，尤其是Ｏｓｅｈａｍｌｖｉｒ和食物一　起服用后，胃肠道反应发生率显著减少。　４耐药性　流感病毒抗原性变异主要指血凝索和神经氨　酸酶的抗原性变异，尤其是前者　因它所产生的抗体能中和　病毒感染。病毒逃避免疫系统的记忆识别所产生的抗原性变　异与其血凝素抗原特性和结构改变密切ｌ栩关。流感病毒血凝　索和神经氨酸酶的抗原性变异有两种形式：一种为所有流感　病毒所共有的抗原性漂移，另一种为甲型流感病毒所特有的　抗原性转换　Ｍ２受体抑制剂在治疗开始后２４小时～４８小时产生耐　药，主要与Ｍ２蛋白跨膜区２５－４３位残基中或疏水区个别氪　基酸发生替换有关。Ｍ２受体抑制＿剂的耐药性可达３０％：１０１　Ｒ．ｃｈａｒｄ等对７００例左右的病人进行了研究，共发现病毒基　因变异ｌ０例，其中９例是在研究的第６灭发现的，１侧在第４　天发现。ＮＡＩｓ耐药株的产生主要是神经氪酸酶上或附近关　键部位发生点突变所致ｉｌｌｌ。耐药株的致病性、传染性明显减　弱。３种变异株在动物实验中均发现感染性，且复制的能力下　降１００倍～１０００倍“　与抗生索耐药　比，ＮＡＩｓ的耐药性　很少（（２％），而且耐药性不能传播：ｈｉ２受体抑制剂的耐药　株感染性及抗原性与野生株无异ｉｔ０１，而且在人群中仍易传　播，这是为什么用Ｍ２受体抑制荆预防和治疗流感效果差的　原因。ＮＡＩｓ的耐药性很难在实验室复制，它需要很高的药物　浓度，而且的确在实际中耐药株祖少。有报告从２０６３例用　Ｏｓｅｋａｍｉｖｉｒ治疗的病人中未找出１株耐药株。有人建立ｒ一　十以美国区域大小为基准的数学模型来检测Ｏｓｅｌｔａｍｉｖｉｒ耐　药株的情况，但即使在高用药区域（设定４０％）也未发现耐药　现象ｆｔｏ］　但最近发现ｌ倒ｌ８个月慢性粒细胞性白血病骨髓　移植后上感应用Ｚａｎａｍｉ￣ｒｉｒ后出现耐药，故对有免疫抑制的　病人要特异叮警惕ｔｔｏｌ。　５各种药物的比较：Ａｍａｎｔａｄｉｎｅ和Ｒｉｍａｎｔａｄｉｎｅ由于　对乙型流感无效，副作用大，而且耐药毒株迅速出现，目前已　很少应用。Ｚａｎａｍｉｖｉｒ和Ｏｓｅｈａｍｉｖｉｒ由于临床疗效好，耐受　性好，耐药毒株极少，很受推崇。但这两种药物之间还是存在　较大的区别（见表１），所　目前儿科医师更推崇Ｏｓｄｔａｍ　裹１　Ｚａｎａｍｉｖｉｒ和Ｏｓｅｌｔａｍｉ￣，ｉｒ的区别　注：１　Ｊ目前用至Ｉ岁以上；２）ＦＥＶ１下Ｉ详＞２０％．　Ｌ件流速下降　。　临床儿科杂志２００２年第２０卷第２期　６药物的ｌ棚互作用：Ｏｓｅｌｔａｍｉｖｉｒ除　和丙磺舒一起服　用会使肾小管分越减少，减低Ｏｓｅｌｔａｒｎｉｖｉｒ的清除率，使血浓　度增加２倍　上外，无论前体药物或活性代谢产物与细胞色　素酶Ｐ４５０、西米替丁　及高脂食物一起服用，均不产生相互　作用　而Ｚａｎａｍｉｖｉｒ不影响细胞色素酶Ｐ４５０系统，对乙酰氨　基酚鼓葡萄糖醛酸化台物可以降低Ｚａｎａｍｉｖｉｒ　１６％的清除　率，由于其蛋白结合率低，系统吸收非常少，无代谢产物，所　无明显药物间的相互作用　ｌ。　７前景：流感的频繁流行，结人们的身心带来了巨大的　伤害，也给各国带来沉重的经济负担。目前提倡用疫苗预防，　但由于接种率仍较低，且不是所有接种者都能避免流感，一　旦患病，就可能出现严重的并发症，故控制和治疗流感刻不　容缓　新一代抗流感药物——神经氨酸酶｝耳｝制剂给人们带来　了新的希望，由于其疗效好、耐受性好、耐药菌株极少，母此　受到医务工作者的高度重视。　参考文献　１．Ｍｃｎｉｃｈｏｌｌ　ＬＲ．Ｍｃｎｔｅｈｏｌ】ＪＪ　Ｎｅｕｒａｍｉｎｉｄａ￣ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ　Ｚａｎａｍｉ－　ｖｉ　ｒ　ａｎｄ　０　】【　１ｒ　Ａｎｎ　Ｐｈａｍｌａｔ￣ｔｈｅｒ．２００　Ｌ　３５：５７—７０　２　Ｍｕｎｏｚ　ＦＭ．Ｇａｌａｓｓｏ　６Ｊ．（￣ｗａｌｔｎｅｙ　ＪＭ．ｅｔ　ａ【Ｃｕｒｒｅｎｔ　ｒ￣ａｒｃｈ　ｏｎ　ｉｎｆｌｕｅｎＴａ　ａｎｄ　ｏｔｈｅｒ　ｒｅｓｐｉ　ｒａｔｏｒｙ￣＇ｉｒｕｓ　１１　ｉｎｔｅｒｎａｔｌｏｎａ［ｓｙｍｐｏ－　ｓｌｕｍ　Ａｎｔｉｖｉｒａ【Ｒｅｓ．２０【ｘ］４６　９１一ｌ２４　３　Ｋａｐｐａｇｏｄａ　Ｃ，［ｓ￣．ａｃｓ　Ｄ，Ｍｅｌｌｉｓ　Ｃ，ｅｔ　ａｌ　Ｃｒｉｔｉｃａｌ　ｉｎｆｌｕｅｎｚａ　ｖｉｒｕｓ　ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ　Ｊ　ＰａｅｄｉａｔｒＣｈｉｌｄＨｅａｌｔｈ．２００４），３６（４）３Ｉ８—３２Ｉ　４　Ｄ　ｅｖ　ＡＪ．ＮａｌｌｕｓａｍｙＲ、［ｓａａｅｓＤ　Ｃｕｍｐａｒｉ￣，ｏｎ　ｏｆｉｎｆｌｕｅｎｚ￣Ａ　ａｎｄ　１ｎｆ】ｕｃｎｇａ　Ｂ　ｖｉ　ｒｕｓ　ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ　ｉｎ　ｈｏｓｐｉｔａｌｉｚｅｄ　ｃｈｄｄｒｅｎ　Ｊ　Ｐａｅｄｉａｔｒ　Ｃｈｉｌｄ　Ｈｅａｌｔｈ　２０００．３６（４）３３２—３３５　５．Ｗｔ￣ｔｚｌｅｒ　Ｐ．Ｖｏ　Ｌｇｅ　ＰＧ　Ｎｅｕｒａｍｉｎｉｄａｓｅ　ｌｎｈｉｈｉｔｏｒｓ　１ｎ　ｔｈｅ　ｔｒｅａｃ…ｃ　０ｆ　１ｎｆｌｕｅｎｚａ　Ａ　ａｎｄ　Ｂ——０ｖｅｒｖｉｅｗ　ａｎｄ　ｃａｓｅ　ｒｅｐｏｒ￣Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ　２０∞．５　２８　６　ＭｏＤｔｏ　ＡＳ．Ｒｏｂｉｎ￣ｎ　ＤＰ．Ｈｅｒｌｏｃｈｅｒ　ＭＩ．眦ａｌ　Ｚａｎ￣ｆｉｖｉｒ　ｉｎ　ｔｈｅ　ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ　ｏｆ　ｉｎｆｌｕｅｎｚＫ　ａｍｏｎｇ　ｈｅａ　ｔｈｙ　ａｄｕｌｔｓ　ａ　ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ　ｃｏｎ　ｔｒｏｌｌｅｄ　ｔｒｉａｌ　ＪＡＭＡ　Ｉ９９９．２８２：３ｌ一３５＋　７　Ｈａｙｄｅｎ　ＦＧ　Ａｔｍａｒ　ＲＬ．Ｓｃｈｉｌｌｉｎｇ　Ｍ．ｅｔ　ａｌ　Ｕｓｅ　ｏｆ　ｔｈｅ　ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ　０『ａ【ｎｅｕｔ＇ａｔｔ￣ｉｎｌｄａｓｃ　ｎｈｉｈｉｔｏｒ　ｏｓｅｔｔａｍｉｖｉｒ　ｔｏ　ｐｒｅｖｅｎｔ　Ｉｎｆｌｕｅｎｚａ　Ｎ　Ｅｎｇ［Ｊ　Ｍ。ｄ．【９９９，３４】：１３３６一【３４３　８　Ｅｌｌｉｏｔｔ　ＢＡ．Ｎｏｂｌｅ　Ｓ　Ｏｓｅｌｔａａｌｉｖｉ　ｒ　Ｄｒｕｇ￣．１９９９　５８　８５１—８６（）　９　ｍ　，ｅｇｔ　ＦＧ．Ｚｒ（，ａｔ￣ｏ￣ＪＪ．Ｆｒｉｔ＊ＲＳ．ｅｃ　ａＪ　Ｕ　ｏｆ　ｏｒａｌ　ｎｅｕｒａ￣ｌｉｎｉｄ．　ａｓｅ　１ｎｈｉｂｉｔｏｒ　ｏｓａ２】ｔａｍｉｖｉｒ　１ｎ　ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ　ｈｕｍａｎ　１ｎｆｌｕｅｎｚａ…　ｄｏｍｉｚｅｄ　ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ　ｔｒｉａｌｓ　ｆｏｒ　ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ　ａｎｄ［ｒｅａｌＲｌｅｎ［ＪＡＭＡ．　【９９９．２８２：ｌ２４０一】２４６　１【）．Ｊａｃｋ￣ｎ　ＨＣ．Ｒｏｂｅｒｔ　Ｎ．Ｗａｎｇ　Ｚ　ｅｔ　ａ１．Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ　ｏｆ　ｉｎｆｌｕｅｎ　ｚａ　Ｕｓｃ　ｏｆ　ｎ　ｗ　ａｎｔｉｖｉｒａｌ　ａｎｄ　ｒｅｓｉ　ｎｃ　ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅ［’】１ｎ　Ｄｒｕｇ　Ｉｎｖｅｓｔ．２ｏ（ＨＩ．２（】（６）４４７—４５４　】１　Ｗｈｉｔｈ，ｙ　ＲＪ，Ｈａｙｄｅｎ　ＦＧ．Ｒｅｉ　ｓｉｎｇｃｒ　ＫＳ　Ｏｒａｌ　ｏｓｅｌｔａｍｉｖｉ　ｒ　ｔ　ｒｔ　…ｆ　ｏｆ　ｉｎｆｌｕｅ￣；．ｉｎ　ｃｈｉｌｄｒｅｎ　Ｐｅｄｌａｒｒ　Ｉｎｆｃｃ￣Ｄｉｓ．１ｆ　２，２０（２）　】２７一】３３　Ｉ２　Ｍｅｎｄｅ１　Ｄｆ　Ｓｉｈｗｅｌ】ＲＷ　Ｉｎｆ　ｃｎ…１　ｒｕｓ　ｒｅｓｉｓｔａａｃｃ　ｔｔ）…ｒａ　ｍｉｎｉｄａｓｅ　１ｎｈｉｂｉ［…［）ｒｕｇ　Ｒｅｓｉａｔ　Ｕｐｄａｔｅ＾１９９８　ｌ】８４一ｌ　（２０１１１印】Ｉ爿７　Ｌ｛收硝．２００２　１　１　３［１修川１