一种淫羊藿苷元的制备方法[发明专利]

(12)发明专利申请

(10)申请公布号 CN 109988137 A(43)申请公布日 2019.07.09

(21)申请号 201711485889.7(22)申请日 2017.12.30

(71)申请人 鲁南制药集团股份有限公司

地址 276005 山东省临沂市红旗路209号(72)发明人 张贵民　陈小荣　韩廷伟　(51)Int.Cl.

C07D 311/30(2006.01)C07D 311/40(2006.01)

权利要求书1页 说明书4页

(54)发明名称

一种淫羊藿苷元的制备方法(57)摘要

本发明公开了一种淫羊藿苷元的制备方法。此方法是以淫羊藿苷为原料，通过smith降解，纯化制备得到高纯度的淫羊藿苷元。本发明首次采用smith降解法制备淫羊藿苷元，有效的解决了酸水解所造成结构改变的问题，本方法操作简单，条件温和，产品质量高，成本低，满足了淫羊藿苷元工业化生产的需要。

CN 109988137 ACN 109988137 A

权　利　要　求　书

1/1页

1.一种用smith降解制备淫羊藿苷元的方法。2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，主要包括以下步骤：(1)smith降解

加入溶剂配制淫羊藿苷溶液，加入弱酸使溶液为酸性，再向淫羊藿苷溶液中加入氧化剂，在室温条件下避光反应，加入甘油终止氧化，中和、浓缩、萃取得到氧化产物；加入溶剂溶解氧化产物，然后加入还原剂进行反应，反应终止后；向还原反应液中加入强酸，进行水解反应，得到smith降解液；

(2)分离纯化

向步骤(1)中所得的smith降解液中加碱，调pH至中性，浓缩至无醇味再用等体积的乙酸乙酯萃取，合并萃取液，浓缩干燥，得淫羊藿苷元粗品；将淫羊藿苷元粗品使用大孔树脂纯化，醇洗即可得到淫羊藿苷元。

3.如权利要求2所述的淫羊藿苷元的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中配制淫羊藿苷溶液所用溶剂选用0-50％甲醇水溶液或乙醇水溶液。

4.如权利要求2所述的淫羊藿苷元的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中淫羊藿苷溶液的浓度为0.001-0.1mol/L，淫羊藿苷与加入的氧化剂的摩尔比为1:4-1:10，反应时间为12-72小时。

5.如权利要求2所述的淫羊藿苷元的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中萃取氧化产物的具体操作是：加入与减压浓缩后的反应液等体积的乙酸乙酯萃取；合并萃取液，水洗，再蒸干乙酸乙酯。

6.如权利要求2所述的淫羊藿苷元的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中溶解氧化产物的溶剂为体积分数是50-95％的甲醇水溶液或乙醇水溶液，与淫羊藿苷的质量比为10:1-40:1。

7.如权利要求2所述的淫羊藿苷元的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中还原反应中，淫羊藿苷与还原剂的摩尔比为1:4-1:10。

8.如权利要求2所述的淫羊藿苷元的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中水解反应的具体操作为：加入与淫羊藿苷摩尔比为1:2-6:1的强酸，在20-60℃下搅拌反应6-96小时。

9.如权利要求2所述的淫羊藿苷元的制备方法，其特征在于，所述的弱酸为乙酸，氧化剂为高碘酸钠、高碘酸钾中的任意一种，还原剂为硼氢化钠、硼氢化钾中的任意一种，碱为氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠中的任意一种，强酸为硫酸、盐酸、硝酸中的任意一种。

10.如权利要求2所述的淫羊藿苷元的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)分离纯化中所用大孔树脂型号为D101、HPD200、AB-8中的任意一种。

2

CN 109988137 A

说　明　书

一种淫羊藿苷元的制备方法

1/4页

技术领域

[0001]本发明涉及一种淫羊藿苷元的制备方法，属于中药提取领域。

背景技术

[0002]淫羊藿为小檗科植物，又名三枝九叶草、仙灵脾等，是一种重要的中药材，在我国已有两千多年药用历史。《本草纲目》记载，淫羊藿有“补腰膝、坚筋骨、助阳益精”等功效。现代药学实验研究表明，淫羊藿苷是其主要活性成分，淫羊藿苷元在很多方面较淫羊藿苷及淫羊藿次苷具有更强的药理活性。淫羊藿苷元主要具有雌激素样、调节免疫、抗炎、促进心肌细胞再生和分化、促骨质保护、促进神经细胞分化、壮阳、抗肝损伤及延缓肝纤维化、抗肿瘤贫血治疗及降低血糖等作用效果明显，而且未发现淫羊藿苷元对正常细胞有明显的毒副作用，说明其具有较高的安全性。作为一种新的、低毒和高效的药物，淫羊藿苷元具有广阔的应用空间。随着国内外对淫羊藿苷元的新药效的发现，未来淫羊藿苷元的国际市场需求很大。因此高效环保地制备淫羊藿苷元的方法将受到广泛的关注。[0003]目前为止，以淫羊藿苷为原料制备淫羊藿苷元的方法主要是酶解法、酸解法、酶解-酸解相结合法。但是产率均不高，酶解费用又比较高；化学合成的方法产率也较低，条件较为苛刻，距产业化距离较远。目前这些制备方法均由于产量小、得率低、成本高等原因限制了其在工业上的大规模生产应用。

发明内容

[0004]为了克服淫羊藿苷元制备中存在的缺点，本发明提供一种工艺简单、环保且适合工业化生产的制备淫羊藿苷元的方法。[0005]为了达到以上目的，本发明的主要技术方案为：通过smith降解，大孔树脂吸附纯化，醇洗等步骤得到高纯度的淫羊藿苷元。在Simth降解反应中，考虑到淫羊藿苷结构含有碳碳双键和碳氧双键，为避免活泼的双键发生加成反应等副反应，我们尽量避开了发生这些反应时所需的条件，选择合适的试剂和温度，以期减少甚至避免副反应的发生，使反应按照我们期望的方向进行，最后得到高纯度淫羊藿苷元。[0006]一种淫羊藿苷元的制备方法，其特征在于，主要包括以下步骤：[0007](1)smith降解[0008]加入溶剂配制淫羊藿苷溶液，加入弱酸使溶液为酸性，再向淫羊藿苷溶液中加入氧化剂，在室温条件下避光反应，加入甘油终止氧化，中和、浓缩、萃取得到氧化产物；加入溶剂溶解氧化产物，然后加入还原剂，反应12-72小时后，终止反应；向还原反应液中加入强酸，进行水解反应，得smith降解液；[0009](2)分离纯化

[0010]向步骤(1)中所得smith降解液中加碱，调pH至中性，浓缩至无醇味，再用等体积的乙酸乙酯萃取，合并萃取液，浓缩干燥，得到淫羊藿苷元粗品；将淫羊藿苷元粗品使用大孔树脂纯化，醇洗即可得到淫羊藿苷元。

3

CN 109988137 A[0011]

说　明　书

2/4页

优选地，一种淫羊藿苷元的制备方法，其特征在于主要包括以下步骤：

[0012](1)smith降解[0013]加入溶剂配制成淫羊藿苷含量为0.001-0.1mol/L的溶液，加入弱酸调PH至3-5，按淫羊藿苷与氧化剂的摩尔比为1:4-1:10加入氧化剂，在室温条件下避光反应12-72小时后，加入甘油终止氧化，中和、浓缩、萃取得到氧化产物；加入与淫羊藿苷的质量比为10:1-40:1的溶剂溶解氧化产物，然后加入还原剂，淫羊藿苷与还原剂的摩尔比为1:4-1:10，反应12-72小时后，终止反应；向还原反应液中加入与淫羊藿苷的摩尔比为1:2-6:1强酸，在20-60℃下搅拌6-96小时，得smith降解液。[0014](2)分离纯化

[0015]向步骤(1)中所得smith降解液中加碱，调pH至中性，浓缩至无醇味再用等体积的乙酸乙酯萃取，合并萃取液，浓缩干燥，得到淫羊藿苷元粗品；将淫羊藿苷元粗品使用大孔树脂纯化，醇洗即可得到淫羊藿苷元。[0016]优选地，步骤(1)中所述氧化反应时溶解原料的溶剂选用体积分数0-50％甲醇水溶液或乙醇水溶液。[0017]优选地，步骤(1)中所述萃取的具体操作是：加入与减压浓缩后的反应液等体积的乙酸乙酯萃取；合并萃取液，水洗，再蒸干乙酸乙酯。[0018]优选地，步骤(1)中所述溶解氧化产物的溶剂为体积分数是50-95％的甲醇水溶液或乙醇水溶液。[0019]优选地，步骤(1)中所述的弱酸为乙酸，氧化剂为高碘酸钠、高碘酸钾中的任意一种，还原剂为硼氢化钠、硼氢化钾中的任意一种，碱为氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠中的任意一种，强酸为硫酸、盐酸、硝酸中的任意一种。[0020]优选地，步骤(2)中所述分离纯化中所用大孔树脂型号为D101、HPD200、AB-8中的任意一种。

[0021]本发明的有益成果如下：[0022](1)通过smith降解可以有效的将淫羊藿苷反应得到淫羊藿苷元，且产物经处理后纯度可达90％以上，成功解决酸水解造成的结构改变的问题。[0023](2)整个制备过程条件温和、收率高、操作简单易行、环保压力小，适合工业化生产。

具体实施方式

[0024]下面将结合具体实施案例进一步说明本发明，本发明要求保护的范围并不局限于以下实施方式。[0025]实施例1[0026](1)smith降解将2g淫羊藿苷加入5％乙醇水溶液溶液配制成淫羊藿苷含量为0.001mol/L溶液，加入乙酸调PH至5.0，按淫羊藿苷与氧化剂的摩尔比为1：4向溶液中加入高碘酸钠，在室温条件下避光反应72小时后，加入甘油终止氧化，加入氢氧化钠溶液调PH至中性，浓缩至无醇味后用等体积的乙酸乙酯萃取3次,合并萃取液,浓缩至干,得氧化产物；将氧化产物加入50％乙醇水溶液溶解，加入的50％乙醇水溶液与淫羊藿苷的质量比为40:1，然后加入硼氢化钠，硼氢化钠与淫羊藿苷的摩尔比为4:1，反应72小时后，终止反应；向还

4

CN 109988137 A

说　明　书

3/4页

原反应液中加入36％盐酸1.2mL，在60℃下搅拌6小时，得smith降解液；[0027](2)分离纯化

[0028]向步骤(1)中所得smith降解液中加氢氧化钠水溶液，调pH至中性，浓缩至无醇味，再用等体积的乙酸乙酯萃取5次，合并萃取液，减压浓缩至干，得到淫羊藿苷元粗品；将淫羊藿苷粗品使用HPD200大孔树脂纯化，收集95％乙醇洗脱液，将洗脱液浓缩干燥后即可得到纯度90％的淫羊藿苷元。[0029]实施例2[0030](1)smith降解将2g淫羊藿苷加入20％乙醇水溶液配制成淫羊藿苷含量为0.02mol/L的溶液，加入乙酸调PH至4.0，按淫羊藿苷与氧化剂的摩尔比为1：6向溶液中加入高碘酸钾，在室温条件下避光反应48小时后，加入甘油终止氧化，加碳酸钠调PH至中性，浓缩至无醇味后用等体积的乙酸乙酯萃取3次，合并萃取液浓缩至干得氧化产物；将氧化产物加入70％乙醇水溶液，加入的70％乙醇水溶液与淫羊藿苷的质量比为20:1；然后加入硼氢化钾，硼氢化钾与淫羊藿苷的摩尔比为6:1，反应48小时后，终止还原反应；向还原反应液中加入5％硫酸5.4mL，在40℃下搅拌24小时，得smith降解液；[0031](2)分离纯化

[0032]向步骤(1)中所得smith降解液中加碳酸钠，调pH至中性，浓缩至无醇味，再用等体积的乙酸乙酯萃取4次，合并萃取液，减压浓缩至干，得到淫羊藿苷元粗品；将淫羊藿苷粗品使用D101大孔树脂纯化，将淫羊藿苷粗品依次使用水、30％乙醇冲洗，再用无水乙醇溶解，抽滤，将滤液浓缩干燥后即可得到纯度93％的淫羊藿苷元。[0033]实施例3[0034](1)smith降解将2g淫羊藿苷加入50％乙醇水溶液配制成淫羊藿苷含量为0.08mol/L的溶液，加入乙酸调PH至3.9，按淫羊藿苷与氧化剂的摩尔比为1:10向溶液中加入高碘酸钠，在室温条件下避光反应12小时后，加入甘油终止氧化，加碳酸氢钠调PH至中性，浓缩至无醇味后用等体积的乙酸乙酯萃取3次，萃取液合并，浓缩至干得氧化产物；将氧化产物加入90％乙醇水溶液，加入的90％乙醇水溶液与淫羊藿苷的质量比为10:1；然后加入硼氢化钠，硼氢化钠与淫羊藿苷的摩尔比为8:1，反应36小时后，终止还原反应；向还原反应液中加入5％硝酸8mL，在60℃下搅拌12小时，得smith降解液；[0035](2)分离纯化

[0036]向步骤(1)中所得smith降解液中加碳酸氢钠，调pH至中性，浓缩至无醇味，再用等体积的乙酸乙酯萃取3次，合并萃取液，减压浓缩至干，得到淫羊藿苷元粗品；将淫羊藿苷粗品使用D101大孔树脂纯化，收集95％乙醇洗脱液，将洗脱液浓缩干燥后即可得到纯度93％的淫羊藿苷元。[0037]实施例4[0038](1)smith降解将2g淫羊藿苷加入30％甲醇水溶液配制成淫羊藿苷含量为0.05mol/L的溶液，加入乙酸调PH至3.0按淫羊藿苷与氧化剂的摩尔比为1:8向溶液中加入高碘酸钠，在室温条件下避光反应36小时后，加入甘油终止氧化，加氢氧化钠溶液调PH至中性，浓缩至无醇味后用等体积的乙酸乙酯萃取5次，合并萃取液，浓缩至干得氧化产物；将氧化产物加入70％乙醇水溶液，加入的70％乙醇水溶液与淫羊藿苷的质量比为20:1；然后加入硼氢化钠，硼氢化钠与淫羊藿苷的摩尔比为8:1，反应24小时后，终止还原反应；向还原反

5

CN 109988137 A

说　明　书

4/4页

应液中加入36％盐酸3mL，在40℃件下搅拌96小时，得smith降解液；(2)分离纯化[0039]向步骤(1)中所得smith降解液中加氢氧化钠，调pH至中性，浓缩至无醇味，再用等体积的乙酸乙酯萃取3次，合并萃取液，减压浓缩至干，得到淫羊藿苷元粗品；将淫羊藿苷粗品使用AB-8大孔树脂纯化，收集95％乙醇洗脱液，将洗脱液浓缩干燥后即可得到纯度92％的淫羊藿苷元。[0040]实施例5[0041](1)smith降解将2g淫羊藿苷加入水配制成淫羊藿苷含量为0.001mol/L的溶液，加入乙酸调PH至3.8，按淫羊藿苷与氧化剂的摩尔比为1：5向溶液中加入高碘酸钾，在室温条件下避光反应72小时后，加入甘油终止氧化，加碳酸钠调PH至中性，浓缩至无醇味后用等体积的乙酸乙酯萃取3次，合并萃取液浓缩至干得氧化产物；将氧化产物加入95％乙醇水溶液，加入的95％乙醇水溶液与淫羊藿苷的质量比为10:1；然后加入硼氢化钾，硼氢化钾与淫羊藿苷的摩尔比为10:1，反应12小时后，终止还原反应；向还原反应液中加入36％盐酸2.8mL和水16.2ml，在60℃下搅拌24小时，得smith降解液；[0042](2)分离纯化

[0043]向步骤(1)中所得smith降解液中加碳酸钠，调pH至中性，浓缩至无醇味，再用等体积的乙酸乙酯萃取4次，合并萃取液，减压浓缩至干，得到淫羊藿苷元粗品；将淫羊藿苷粗品使用D101大孔树脂纯化，收集95％乙醇洗脱液，将洗脱液浓缩干燥后即可得到纯度91％的淫羊藿苷元。[0044]实施例6[0045](1)smith降解将2g淫羊藿苷加入40％甲醇水溶液配制成淫羊藿苷含量为0.06mol/L的溶液，加入乙酸调PH至4.0，按淫羊藿苷与氧化剂的摩尔比为1：6向溶液中加入高碘酸钠，在室温条件下避光反应48小时后，加入甘油终止氧化，加碳酸钠调PH至中性，浓缩至无醇味后用等体积的乙酸乙酯萃取3次，合并萃取液浓缩至干得氧化产物；将氧化产物加入80％甲醇水溶液，加入的80％甲醇水溶液与淫羊藿苷的质量比为15:1；然后加入硼氢化钠，硼氢化钠与淫羊藿苷的摩尔比为10:1，反应12小时后，终止还原反应；向还原反应液中加入5％硫酸6.0mL，在40℃下搅拌36小时，得smith降解液；[0046](2)分离纯化

[0047]向步骤(1)中所得smith降解液中加碳酸钠，调pH至中性，浓缩至无醇味，再用等体积的乙酸乙酯萃取3次，合并萃取液，减压浓缩至干，得到淫羊藿苷元粗品；将淫羊藿苷粗品使用HPD200大孔树脂纯化，收集95％乙醇洗脱液，将洗脱液浓缩干燥后即可得到纯度92％的淫羊藿苷元。

6