蚌埠医学院学报２００８年１１月第３３卷第６期 ［文章编号］１ｏｏ０—２２００（２００８）Ｏ６—０７３９＿Ｃｌ４ ·７３９ 基础医学· ＦＡＢＰ２多态性与２型糖尿病胰岛素抵抗、糖、脂代谢的关系 周海艳 ，石建华 ，黄泳齐 ［摘要］目的：探讨小肠脂肪酸结合蛋白基因（ＦＡＢＰ２）多态性与２型糖尿病（Ｔ２ＤＭ）胰岛素抵抗、糖、脂代谢的关系。方法：应 用聚合酶链反应，对１４０例蚌埠地区汉族人８０例２型糖尿病（ ＤＭ）组及６０例正常对照（Ｎｃ）组的小肠脂肪酸结合蛋白基因 ５４密码子的 ｏ Ｉ酶切位点进行限性片段长度多态性分析。结果：蚌埠地区汉族人存在ＦＡＢＰ２ Ｈｈａ Ｉ多态性位点，有ＦＡＢＰ２ Ａｌａ５４Ａｌａ、Ａ１ａ５４Ｔｈｒ和Ｔｈｒ５４Ｔｈｒ多态片段（等位基因频率Ａｌａ为０．６７，Ｔｈｒ为０．３３）。与Ｎｃ组比较，Ｔ２ＤＭ组的胰岛素抵抗指 数（Ｈ０ＭＡ－ＩＲ指数）、胰岛素均明显增高（Ｐ＜０．０１），胰岛素敏感指数显著降低（Ｐ＜０．０１）；甘油三酯、总胆固醇、低密度脂蛋 白均明显增高（Ｐ＜０．０１），高密度脂蛋白明显降低（Ｐ＜０．０１）。 ＤＭ组中，ＦＡＢＰ２ Ａｌ￡Ｌ５４Ａｌａ与Ａｌａ５４Ｔｈｒ及Ｔｈｒ５４Ｔｈｒ基因型 患者比较，后两者的空腹胰岛素、Ｈ０ＭＡ—ＩＲ指数、空腹血糖、甘油三酯水平、低密度脂蛋白明显增高（Ｐ＜０．０１），而胰岛素敏感 指数显著降低（Ｐ＜０．０１）。结论：蚌埠地区汉族人存在ＦＡＢＰ２多态性。２型糖尿病患者存在胰岛素抵抗及脂代谢异常，且 ＦＡＢＰ２ Ａｌａ５４Ｔｈｒ、Ｔｈｒ５４Ｔｈｒ基因型与胰岛素抵抗相关，是脂代谢异常的影响因素之一。 ［关键词］糖尿病，２型；小肠脂肪酸结合蛋白基因；５４密码子变异 ［中国图书资料分类法分类号］Ｒ ５８７．１ ［文献标识码］Ａ Ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ ｂｅｔｗｅｅｎ ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ ０ｆ ｔｈｅ ｈｕｍａｎ ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ ｆａｔｔｙ ａｃｉｄ ｂｉｎｄｉｎｇ ｐｒｏｔｅｉｎ ｇｅｎｅ ａｎｄ ｍｅｔａｂｏｌｉｃ ｐａｒａｍｅｔｅｒｓ ｏｆ ｔｙｐｅ ２ ｄｉａｂｅｔｉｃ ｐａｔｉｅｎｔｓ ＺＨ０Ｕ Ｈａｉ—ｙａｎ ，ＳＨＩ Ｊｉａｎ．ｈｕａ ，ＨＵＡＮＧ Ｙｏｎｇ—ｑｉ （１．却ｎ ｍｅ ０厂 ｒ０胁９Ｚ０ ，２．脚 ｍｅ ０厂 ｄ０ｃ ｆ ， ｅ ￡４ 地￡ｅｄ ｆ ６Ｈ ｄ ｃｎｚ ｆｆ ，Ｂｅ ６Ｍ Ａ ２３３００４， 加） ［Ａｂｓｔｒａｃｔ］ ｏｂｊｅｃｔｉｖｅ：Ｔｏ ｅｘｐｌｏｒｅ ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ ｂｅｔｗｅｅｎ ｐｏｌｙｍ０ｒｐｈｉｓｍ ｏｆ ｔｈｅ ｈｕｍａｎ ｉｎｔｅｓｔｉｎａ１ ｆａｌｔｔｙ ａｃｉｄ ｂｉｎｄｉｎｇ ｐｍｔｅｉｎ ｇｅｎｅ ｎｄ ｍｅｔａｂ０ｌｉｃ ｐａｒａｍｅｔｅｒｓ ０ｆ ｔｙｐｅ ２ ｄｉａｂｅｔｉｃ ｐａｔｉｅｎｔｓ．Ｍｅｔｈ０ｄｓ：０ｎｅ ｈｕｎｄｒｅｄ ａｎｄ ｆ０ｕｒｔｙ Ｈａｎ ｎａｔｉｏｎａｌｉｔｙ ｉｎ Ｂｅｎｇｂｕ ｗｅｒｅ ｓｅｒｅｅｎｅｄ ｆ０ｒ ｐｒｅｓｅｎｃｅ ０ｆ ｃ０ｄｏｎ ５４ ｖａｒｉａｔｉｏｎ ｂｙ ＰＣＲ－ＲＦＬＰ ａｓｓａｙ，ｉｄｅｎｔｉｆｉｅｄ ｂｙ ｔｈｅ ｅｎｚｙｍｅ Ｈｈａ Ｉ［Ｅｉｇｈｔｙ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｔｙｐｅ ２ ｄｉａｂｅｔｅｓ ｍｅ１ｌｉｔｕｓ （Ｔ２ＤＭ）ａｎｄ ｓｉｘｔｙ ｎ０ｒｍａｌ ｃｏｎｔｍｌｓ（ＮＣ）］．Ｒｅｓｕｌｔｓ：Ｔｈｅ ｐｏｌｙｍｏｒｐ ｃ ｒｅｓｔｒｉｃｔｉｏｎ ｓｉｔｅ ｗａｓ ｆ０ｕｎｄ ｉｎ ｔｈｅ ＦＡＢＰ ２ ｉｄｅｎｔｉｆｉｅｄ ｂｙ ｔｈｅ ｅｎｚｙｍｅ ｏ Ｉ ｉｎ Ｈａｎ ｎａＩｉｏｎ ｔｙ ｏｆ Ｂｅｎｇｂｕ（ｔｈｅ ｆｒｅｑｅｎｃｉｅｓ ｏｆ Ａｌａ５４ ａｎｄ ｔｈｒ５４ ｉｎ Ｂｅｎｇｂｕ ｗｅｒｅ ０．６７ａｎｄ ０．３３，ｒｅｓｐｅｃｔｉｖｅｌｙ）．Ｔｈｅ ｔｙｐｅ ２ ｄｉａｂｅｔｅｓ—ｍｅＵｉｔｕｓ（Ｔ２ＤＭ）ｓｕｂｊｅｃｔｓ ｈａｄ ｈｉｇｈｅｒ Ｈ０ＭＲ—ＩＲ，ＦＩＮＳ，ＦＰＧ，ＴＣ，ＴＧ，ＬＤＬ ａｎｄ ｌｏｗｅｒ ＩＳＩ ｔｈａｎ ＮＣ ｓｕｂｊｅｃｔｓ．Ｔｈｅ ２ＤＭ ｓｕｂｊｅｃｔｓ ｗｉｔｈ ｇｅｎｏｔｙｐｅ Ｔｈｒ５４（＋）（Ｔｈｒ５４ ｈｏｍｏｚｙｇｏｔｅｓ ａｎｄ ｈｅｔｅｒ０ｚｙｇｏｔｅｓ）ｈａｄ ｈｉｇｈｅｒ ＦＰＧ、ＦｌＮＳ、Ｈ０ＭＲ—ＩＲ、ＴＧ、ＬＤＬ（Ｐ＜０．Ｏ１） ａｎｄ ｌｏｗｅｒ ＩＳＩ（Ｐ＜０．０１）ｔｈａｎ ｔｈｏｓｅ ｗｉｔｈ ｇｅｎ０ｔｙｐｅ Ｔｈｒ（一）（Ａｌａ５４ ｈｏｍｏｚｙｇ０ｔｅｓ）．Ｃ０ｎｄｕｓｉｏｎｓ：Ｔｈｅ ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｙ ｏｆ ＦＡＢＰ２ ｈａｓ ｂｅｅｎ ｉｄｅｎｔｉｆｉｅｄ ｉｎ ｔｈｅ Ｈａｎ ｎａｔｉｏｎａｌｉｔｙ ｉｎ Ｂｅｎｇｂｕ．Ｔｈｅ ｇｅｎｏｔｙｐｅ Ｔｈｒ５４ ｈｏｍｏｚｙｇｏｔｅｓ ａｎｄ ｈｅｔｅｒｏｚｙｇｏｔｅｓ ｏｆ ＦＡＢＰ２ ｇｅｎｅ ｓｅｅｍｓ ｔ０ ｂｅ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｔｈｅ ｉｎｓｕｌｉｎ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ０ｆ ｔｈｅ ｔｙｐｅ ２ ｄｉａｂｅｔｉｃ ｐａｔｉｅｎｔｓ． Ｔｈｅｙ ａｌｓｏｍａｙ ｂｅ ｉｎｖｏｌｖｅｄ ｉｎ ｔｈｅ ｄｅｔｅｍｌｉｎａｔｉ０ｎ ｏｆ ｌｉｐｏｐＩ＿（】ｔｅｉｎ ｐｍｆｉｌｅｓ ｉｎ ｔｈｅ ，ｔｙｐｅ ２ ｄｉａｂｅｔｉｃ ｐａｔｉｅｎｔｓ． ［Ｋｅｙ ｗｏｒｄｓ］ｄｉａｂｅｔｉｃ ｍｅ１１ｉｔｕｓ，ｔｙｐｅ ２；ｆａｔｔｙ ａｃｉｄ ｂｉｎｄｉｎｇ ｐｍｔｅｉｎ ｇｅｎｅ；ｃｏｄｏｎ ５４ ｖａｒｉａｔｉｏｎ ［收稿日期］２０ｏ８－０９－ｏ２ ［基金项目］安徽省教育厅自然科学研究资助项目（２００２ ｋｊ２２５） ［作者单位］蚌埠医学院第一附属医院１．老年病科，２．内分泌科，安 徽蚌埠２３３Ｏｏ４ 随着人民生活水平的提高、人口老龄化、生活方 式的影响，糖尿病的发病率迅速增加。糖尿病已成 为发展中国家继心血管病和肿瘤之后的第三大非传 染性疾病。目前认为，２型糖尿病（Ｔ２ＤＭ）是一种由 多基因遗传及环境因素共同作用引起的复杂疾病。 ｋ Ｍ，Ｐｉｃｃｉｒｉｌｌ０ ＣＡ．ＴＧＦ－Ｂ１ ｍ０ｄｕｌａｔｅｓ Ｆ０ｘｐ３ ｅｘｐｒ ｓｓｉｏｎ ａｎｄ ［８］ Ｐｙｚｉ［作者简介］周海艳（１９７２一），女，硕士，住院医师． ［通讯作者］石建华，研究生导师，主任医师，教授． ［６］ Ｓａｋａｇｕｃｈｉ Ｓ，Ｓａｋａｇｕｃｈｉ Ｎ，Ａｓａｎｏ Ｍ， ｎＺ．Ｉｍｍｕｎ０ｌｏｇｉｃａ１ ｓｅ１ｆ＿ ｔ０ｌｅｍｎｃｅ ｍａｉｎｔａｊｎｅｄ ｂｙ ａｃｔｉｖａｔｅｄ Ｔ ｃｅｌｌｓ ｅｘｐｒｅｓ８ｉ０ｎ ＩＬ－２ ｒｅｃｅｐｔｏ ｒｅｇｕｌａｔ。ｒｙ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｉｎ ｄｉｓｔｉｎｃｔ ｃＤ４ Ｔ ｃｅｌｌ ｓｕｂｓｅｔｓ［Ｊ］．．， “ ｃ Ｂ ｆ，２００７，８２（２）：３３５—３４６． ａｌｐｈａ－ｃｈａｉｎ８（ＣＤ２５）．Ｂｒｅａｋｄ０ｗｎ ０ｆ ｓｉｎｇｌｅ ｍｅｃｈ锄ｉｓｍ ０ｆ ｓｅｌｆ＿ ｔ０ｌｅｍｎｃｅ ｃａｕｓｅｓ ｖ ０ｕｓ ａｕｔ０ｉｍｍｕｎｅ ｄｉｓｅａｓｅ『Ｊ］．＇，，ｍｍＭ加ｆ， １９９５，１５５（３）：１ １５１—１ ｌ６４． ［９］ 王敏，张林杰，何金生，等．流式细胞术检测ＣＦＳＥ标记人Ｔ 细胞亚群增殖反应［Ｊ］．免疫学杂志，２００５，２ｌ（５）：４２３—４２６． ．Ａ ｍｌｅ ｆ０ｒ ＴＧＦ—ｐ ｉｎ ｔｈｅ ｉｎｉ ＭＣ，Ｂｅｃｋｅｒ Ｃ，Ｍｏｎｔｅｌｅ０ｎｅ Ｇ， ｎＺ．ＴＧＦ—Ｂ ｉｎｄｕｃｅｓ ａ ［１Ｏ］ Ｆａｎｔ［７］ Ｙａｍａｇｉｗａ Ｓ，Ｇｒａｙ ＪＤ，Ｈａｓｈｉｍ０ｔ０ Ｓ， ｇｅｎｅｍｔｉ０ｎ ａｎｄ ｅｘｐａｎｓｉｏｎ ０ｆ ＣＤ４ ＣＤ２５ ｒｅｇｕｌａｔ０ｒｙ Ｔ ｃｅｌｌｓ ｆｒｎｍ ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ ｐｈｅｎ０ｔｙｐｅ ｉｎ ｃＤ４ ＣＤ２５一Ｔ ｃｅＩｌｓ ｔｈｍｕｇｈ Ｆ０ｘｐ３ ｈｕｍａｎ ｐｅｒｉｐｈｅｍｌ ｂｌ００ｄ［Ｊ］．．， ｍＭＭｆ，２ｏｏｌ，ｌ６６（１２）：７ ２８２— ７ ２８９． ｉｎｄｕｃｔｉ０ｎ ａｎｄ ｄ０ｗｎ．ｒｅｇｕｌａｔｉ（）ｎ ０ｆ ｓｍａｄ７［Ｊ］．ｔ， ｍⅡｎ０Ｚ，２Ｏｏ４， １７２（９）：５ １４９—５ １５３． ７４０ Ｊ Ｂｅｎｇｂｕ Ｍｅｄ ＣｏＵ，Ｎｏｖｅｍｂｅｒ ２０Ｏ８，Ｖ０ｌ＿３３，Ｎｏ．６ 糖尿病病因的研究中，糖尿病相关基因研究日益受 （Ｈ０ＭＡ—ＩＲ）＝（ＦＰＧ×Ｆ１Ｎｓ）／２２．５；胰岛素敏感指数 （ＩＳＩ）＝一ｌｎ（ＦＰＧ×Ｆ１ＮＳ）。 到重视，脂代谢相关基因尤其受到关注。小肠脂肪 酸结合蛋白基因（ＦＡＢＰ２基因）就属于其中之一。 我们选择近年来研究最多的第５４位密码子所在的 外显子，作为扩增的目的片段，来探讨ＦＡＢＰ２基因 多态性与我国人群Ｔ２ＤＭ糖、脂代谢的关系。 １资料与方法 １．３ 统计学方法采用 （ ）检验、 检验和单因 素方差分析。 ２ 结果 ２．１ ｒｒ２ＤＭ患者组和对照组的一般特征Ｔ２ＤＭ组 和Ｎｃ组两组在性别构成比、ＢＭＩ、ｗＨＲ均无统计学 １．１ 研究对象 Ｔ２ＤＭ组８０例，男３０例，年龄 意义（Ｐ＞０．０５）（见表１）。 （５２．６０±９．２８）岁；女５０例，年龄（５７．７８±７．９９） 表１ ＤＭ和ＮＣ一般临床特征指标（ ±ｓ） 岁，均为ｒＩ＇２ＤＭ患者（未接受胰岛素治疗），上述病 例均按１９９９年ｗＨ０的糖尿病诊断标准。均为 分组 ｎ 年龄（岁） 男女 ＢＭ１ ｗＨＲ ２００３年１０月～２Ｏ０４年１０月我院内分泌科住院及 Ｉ２ＤＭ ８０ ５５．８４±８．８１ ３０ ５Ｏ·２４．７４±２．３２ ０．８６士０．Ｏ３ 门诊患者。正常对照（ＮＣ）组６０名，男２３名，年龄 ＮＣ ６Ｏ ５８．５５±８．２５ ２３ ３７ ２４．３６±０．９５ ０．８５±０．Ｏ３ （５８．８３±８．３７）岁；女３７名，年龄（５６．１ｌ±７．０５） １．８５ Ｏ．０１△ ０．３８ １．９５ 岁，为门诊体检的正常人。所有受检对象均是蚌埠 ＪＤ ＞０．０５ ＞Ｏ．０５ ＞Ｏ．Ｏ５ ＞Ｏ．Ｏ５ 地区汉族人，受检者之问无血缘关系。 △示 值；★示 值 １．２方法 （１）对所有研究对象按照预先设定的 ２．２ 蚌埠汉人ＦＡＢＰ２＿５４号密码子变异情况 表格进行糖尿病调查。测身高、体重、腰臀围，测空 ＦＡＢＰ２－Ａｌａ５４存在ＨｈａＩ切点，ＰｃＲ产物酶解后呈 腹血糖（ＦＰＧ）及餐后２ ｈ血糖（２ｈＰＧ）、总胆固醇 ９９ ｂｐ及８１ ｂｐ两个片段，而ＦＡＢＰ２一Ｔｈｒ５４上月 ⅡＩ切 （ＴＣ）、甘油三酯（ＴＧ）、高密度脂蛋白（ＨＤＬ—ｃ）、低 点消失，仅１８０ ｂｐ一个片段（见图１）。在１４Ｏ例受 密度脂蛋白（ＬＤＬ—Ｃ）及糖化血红蛋白（Ｈ【１Ａ１Ｃ），测 试蚌埠汉人中，Ａｌａ５４Ａｌａ、Ａｌａ５４Ｔｈｒ及Ｔｈｒ５４Ｔｈｒ基因 定均在ｃＬ７２００全自动生化分析仪上进行。空腹胰 型频率分别为０．４４、０．４５及０．１１，即Ｔｈｒ５４（一）及 岛素（ＦＩＮｓ）及餐后２ ｈ胰岛素（２ｈＩＮｓ）测定采用放 （＋）频率分别为０．４４、０．５６，观察杂合度０．４５。 射免疫法。（２）采用酚一氯仿法提取外周血基因组 Ａｌａ５４及Ｔｈｒ５４等基因频率分别为０．７０及０．３０，与 ＤＮＡ。（３）ＦＡＢＰ２基因引物设计按参考文献 ，由 文献¨ 报道美国Ｐｉｍａ印第安人及白种人的频率 上海生物工程公司合成，序列如下：（Ｆ）５ ．ＡｃＡ （均为０．６９及０．３１）近似。基因型频率分布符合 ＧＧＴ Ｇ Ｉｖｒ ＡＡＴ ＡＴＡ ＧＴＧ ＡＡＡ ＡＧ一３ ，（Ｒ）５ 一ＴＡＣ Ｈａｒｄｙ－ ｉｎｂｅ 平衡。 ｃｃＴ ｃＡｃ ＴＴＣ ＡＧＴ Ｔｃｃ ＧＴｃ．３ 。ＤＮＡ扩增体系： ２４２ ｂｐ 在反应液中依次加入基因组ＤＮＡ ３ ｌ，４种脱三磷 酸核苷酸５ ｌ各２ ｍｍ０ｌ／Ｌ，上、下游引物各ｌ ｌ， １９Ｏ ｂｐ Ｔａｑ Ｐｌｕｓ酶（５ ｕ／ １）０．５ ｌ，ＭｇＣｌ２ ３ ｌ，１０×Ｂｕｆｆｌｅｒ １４７ ｂｐ ５ ｌ，用去离子补充反应体系至５０ ｌ（ＰｃＲ扩增试 １１Ｏ ｂｐ ９９ ｂｐ 剂盒来自上海生工）。初次反应于９５ 水浴变 ８１ ｂｐ １０ ｎ１ｉｎ，加ＴａｑＤＮＡ聚合酶（复华公司）２．５ ｕ，加 ５０ ｌ石蜡油进入扩增，９５℃变性６Ｏ ｓ，５５ 退６０ ｓ， ７２ ｃ【＝延伸１２０ ｓ，共３５个循环，最后１次循环７２℃ 图１ ＮＣ的ＦＡＢＰ２—２号外显子ＰＣＲ产物酶切图形 延伸３ ｍｉｎ，然后用０．８％琼脂糖凝胶电泳测扩增产 物。（４）限制性内切酶消化：将扩增产物提纯后，依 ２．３ ＦＡＢＰ２基因多态性与Ｔ２ＤＭ代谢间的关系 次加入ＰＣＲ产物１５ Ｉ，ＲＥ ｌ０×Ｂｕｆｆｅｒ ２ ｌ， ２．３．１ ＤＭ患者与ＮＣ组代谢的关系 ＦＩＮｓ、 Ａｃｅｔｙｌａｔｅｄ ＢｓＡ（１０ １）０．２ ｌ，双蒸水２．３ １， Ｈ０ＭＡ—ＩＲ均明显增高（尸＜０．０１），而ＩｓＩ敏感指数 混匀后加入限制性内切酶ｍｎＩ １０ ｕ／ ｌ ０．５ ｌ 明显降低（Ｐ＜０．０１）；ＦＰＧ、ＴＧ、Ｔｃ、ＬＤＬ—Ｃ、ＨｂＡ１ｃ １０ ｕ，３７℃消化ｌ０ ｈ（反应体系来自Ｐｒ０ｍｅｇａ公 均明显增高（Ｐ＜０．０１），ＨＤＬ—ｃ明显降低（Ｐ＜ 司）。以８％非变性聚丙烯酰胺凝胶电泳，ＥＢ染色、 ０．０１）（见表２）。 摄片。（５）公式计算：体重指数（ＢＭＩ）按照体重 ２．３．２ ＦＡＢＰ２基因多态性与糖尿病患者代谢的关 （ｋｇ）除以身高的平方（ｍ ）。胰岛素抵抗指数 系将糖尿病患者按照ＦＡ８Ｐ２基因型分成３组进 医学院学报２００８年１１月第３３卷第６期 行比较（ＦＡＢＰ２ Ａｌａ ５４Ａｌａ、Ａｌａ５４Ｔｈｒ与Ｔｈｒ５４Ｔｈｒ）， Ａｌａ５４Ａｌａ与Ａｌａ５４Ｔｈｒ及Ｔｈｒ５４Ｔｈｒ基因型患者的 ７４１ 收、代谢和（或）转运。ＦＡＢＰ２蛋白含有１３１个氨基 酸残基，分子量为１５ ｋＤａ＿２ Ｊ。三维结构像一个半扁 平的圆柱体，一端开放，一端关闭。圆柱体的体部由 １Ｏ个反向平行的ｐ序列构成，互相配对的ｐ序列又 组成ｐ板，依次ｐ板又形成了所谓的ｐ片层。Ｂ片 ＦＩＮＳ、ＨＯＭＡ－ＩＲ指数、ＦＰＧ、ＴＧ、ＬＤＬ比较，Ａｌａ５４Ｔｈｒ 及Ｔｈｒ５４Ｔｈｒ基因型患者比Ａｌａ５４Ａｌａ明显增高（Ｐ＜ Ｏ．Ｏ１），ＩｓＩ显著降低（Ｐ＜０．０１）。Ｎｃ组中３组ＦＰＧ 和ＴＣ差异有统计学意义（Ｐ＜０．０１），其余各项比较 均无统计学意义（尸＞０．０５）（见表３）。 层的末端由两个仪螺旋封闭。两个Ｂ片层合起来 的结构称之为钳夹。这种蛋白结构的关键部位是８ 钳夹转角处５４和５５位的氨基酸，若ＦＡＢＰ２基因发 ３讨论 生变异，导致转角处氨基酸出现任何细微变化（例 ＦＡＢＰ２是细胞内脂质结合蛋白家族中的成员 如Ａｌａ５４Ｔｈｒ），都能影响ＦＡＢＰ２的结构、特性，从而 之一，它参与细胞内长链脂肪酸（１６～２０ ｃ）的吸 影响它对长链脂肪酸的亲和力。 表２两组ＩＲ、糖、脂代谢各参数比较（ ±ｓ） 表３ Ｔ２ＤＭ组和Ｎｃ组不同基因型的ＩＲ、糖、脂代谢参数比较（ ±ｓ） 作为脂类代谢基因，ＦＡＢＰ２基因５４位密码子 ＢＭＩ、体脂含量、空腹血浆甘油三酯水平增高亦相 变异作为危险因子被广泛的研究其与血脂、血糖的 关，而在芬兰人 的研究则提示ＦＡＢＰ２ Ａｌａ５４Ｔｈｒ 关系 。然而，迄今为止关于ＦＡＢＰ２ Ａｌａ５４Ｔｈｒ该 各种基因型间体重、ＢＭＩ、体脂含量等均无统计学意 基因多态性与脂代谢异常及Ｔ２ＤＭ糖、脂代谢的关 义。 系的研究结论尚不一致。美国人 和日本人 的 本研究中，ｒｒ２ＤＭ组的Ｈ０ＭＡ．ＩＲ指数、ＦＩＮＳ、 研究表明，ＦＡＢＰ２基因Ａｌａ５４Ｔｈｒ其变异基因频率与 ＦＰＧ明显增高（Ｐ＜０．０１），ＩｓＩ显著降低（Ｐ＜０．０１）； ７４２ Ｊ Ｂｅｎｇｂｕ Ｍｅｄ ＣｏＵ，Ｎ０ｖｅｍｂｅｒ ２Ｏ０８，Ｖ０ｌＩ ３３，Ｎ０．６ ＴＧ、Ｔｃ、ＬＤＬ明显增高（尸＜０．Ｏ１），ＨＤＬ明显降低 ［５］ Ｚｈａｎｇ Ｆ，¨ｃｋｅ Ｃ，Ｂａｉｅｒ ＬＪ，ｅ ｆ．Ｓ０１ｕｔｉ０ｎ ｓｔｎｌｃｔｕｒｅ ０ｆ ｈｕｍａｎ （Ｐ＜０．０１）。这表明Ｔ ２ＤＭ组中存在胰岛素抵抗及 ｉｎｔｅｓｔｉｎ８ｌ ｆａｔ【ｙ ａｃｉｄ ｂｉｎｄｊｎｇ ｐｍｔｅｉｎ ｗｉｔｈ ａ ｎａｔｕｒａｌｌｙｏｃｃｕⅡｉｎｇ 脂代谢异常。ＦＡＢＰ２ Ａｌａ５４Ａｌａ与ＡｌａＬ５４Ｔｈｒ及 ｓｉｎ ｅ ａｒｎｉｎ０ ａｃｉｄ ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｉｏｎ （Ａ５４Ｔ） ｔｈａｔ ｉｓ ａｓｓ０ｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ ａＩｔｅｒｅｄ ｌｉｐｉｄ ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ［Ｊ］．Ｂ ｅｍ ￡，ｙ，２００３，４２（２４）： Ｔｈｒ５４Ｔｈｒ基因型患者的空腹胰岛素、ＨＯＭＡ．ＩＲ指 ７ ３３９—７ ３４７． 数、空腹血糖比较，Ａｌａ５４Ｔｈｒ及Ｔｈｒ５４Ｔｈｒ基因型患 ［６］ Ａｌｂａｌａ Ｃ，Ｓａｎｔ０ｓ ＪＬ，Ｃｉｆｕｅｎｔｅｓ Ｍ，ｅ 口２．Ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ ＦＡＢＰ２ Ａ５４Ｔ 者比Ａｌａ５４Ａｌａ明显增高（Ｐ＜０．０１），胰岛素敏感指 ｐ０ｌｙｍ０ｒｐｈｉ８ｍ：ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｗｉｔｈ ｉｎｓｕ１ｉｎ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ａｎｄ ０ｂｅｓｉｔｙ ｉｎ 数显著降低（Ｐ＜０．０１）；ＦＡＢＰ２ Ａｌａ５４Ａｌａ与 ｗｏｍｅｎ［Ｊ］．Ｄ６∞胍，２Ｏｏ４，ｌ２（２）：３４０—３４５． ［７］ Ｃｈｉｕ ＫＣ，Ｃｈｕａｎｇ ＬＭ，Ｃｈｕ Ａ，ｅ￡口ｆ．Ｆａｔｔｙ ａｃｉｄ ｂｉｎｄｉｎｇ ｐｒ０ｔｅｉｎ ２ Ａｌａ５４Ｔｈｒ及Ｔｈｒ５４Ｔｈｒ基因型患者的ＴＧ水平、ＬＤＬ ａｎｄｉｎ８ｕｌｉｎ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ［Ｊ］．Ｅ ＿， ￡，２００ｌ，３１（６）：５２１— 比较，Ａｌａ５４Ｔｈｒ及Ｔｈｒ５４Ｔｈｒ基因型患者比Ａｌａ５４Ａ１ａ ５２７． 明显增高（Ｐ＜０．Ｏ１）。这表明ＦＡＢＰ２基因Ａｌａ５４ ［８］ Ｇａｌｌｕｚｚｉ ＪＲ，Ｃｕｐｐｌｅｓ ＬＡ，Ｍｅｉｇｓ ＪＢ，ｅ ８Ｚ．Ａｓｓ０ｃｉａｔｉ０ｎ ｏｆ ｔｈｅ Ａｌａ５４一Ｔｈｒ ｐ０１ｙｍｏｒｐｈｉｓｍ ｉｎ ｔｈｅ ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ ｆｌａｔｔｙ ａｃｉｄ ｂｊｎ出ｎｇ Ｔｈｒ、Ｔｈｒ５４Ｔｈｒ组不仅存在胰岛素抵抗，而且存在脂 ｐｎ】ｔｅｉｎ ｗｉｔｈ ２一ｈ ｐ０ｓｔｃｈａｌｌｅｎｇｅ ｉｎｓｕｌｉｎ ｌｅｖｅｌｓ ｉｎ ｔｈｅ Ｆｒ洲ｉｎｇｈａｍ 代谢异常。这与Ｂａｉｅｒ等 研究的结果相似。其可 Ｏｆｆｓｐｒｉｎｇ ｓｔｕｄｙ［Ｊ］．Ｄ ０６ｅ细 ｒｅ，２ｏｏ１，２４（７）：１ １６１—１ １６６． 能的机制是变异的ＦＡＢＰ２基因编码的蛋白对长链 ［９］ Ｗｅｉｓｓ ＥＰ，Ｂｍｎｄａｕｅｒ Ｊ，Ｋｕｌａｐｕｔａｎａ ０， 。川眦ＢＰ２ Ａｌａ５４Ｔｈｒ 脂肪酸的吸收增加，从而导致血ＴＧ水平明显增高， ｇｅｎ０ｔｙｐｅ ｉｓ ａｓｓ０ｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｇｌｕｃ０ｒｅｇｕｌａｔ０ｒｙ ｆｕｎｃｔｉ０ｎ ａｎｄ ｌｉｐｉｄ 进一步导致脂代谢异常。血脂代谢异常进一步增加 ０ｘ－ｄａｔｉ０ｎ ａｆｔｅｒ ａ ｈｉｇｈ－ｆａｔ ｍｅａ１ ｉｎ ｓｅｄｅｎｔａｒｙ ｎ０ｎｄｉａｂｅｔｉｃ ｍｅｎ ａｎｄ 了Ｔ２ＤＭ发病的危险性。有试验表明血脂中的游离 ｗｏｍｅｎ［Ｊ］． ， ，Ｃｚ ｎ＾７“ｌ ｒ，２００７，８５（１）：１Ｏ２—１０８． ［１Ｏ］ Ｐｉｈｌａｊａｍａｋｉ Ｊ，Ｒｉｓｓａｎｅｎ Ｊ，Ｈｅｉｋｋｉｎｅｎ ｓ，ｅ￡ ｏｚ． Ｃ０ｄｏｎ ５４ 脂肪酸的增高可导致胰岛的Ｂ细胞的凋亡＿１ ，变异 ｐ０１ｙｍ０ｒｐｈｉｓｍ ｏｆ ｔｈｅ ｈｕｍａｎ ｉｎｔｅｓｔｉｎａ１ ｆａｔｔｙ ａｃｉｄ ｂｊｎｄｉｎｇ ｐｒｕｔｅｉｎ ２ 的ＦＡＢＰ２蛋白与ＦＡ的亲和力比野生型的ＦＡＢＰ２ ｇｅｎｅ ｉｓ ａｓｓ０ｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｄｙｓｌｉｐ试ｅｍｉａｓ ｂｕｔ ｎ０ｔ ｗｉｔｈ ｉｎｓｕ１ｉｎ 蛋白要高 。因此该突变将导致血浆ＦＡ的增加。 ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗ．ｆｈ ｆａｍｉｌｉａｌ ｃ０ｍｂｉｎｅｄ ｈｙｐｅｒｌｉｐｉｄ ｍ－ａ［Ｊ］． 高ＦＡ可从以下几个途径导致胰岛素抵抗：（１）ＦＡ Ａ，钯 ∞ｃ ｒ ｒ０ｍ６－钒ｃ曰 ０Ｚ，１９９７，１７（６）：１ ０３９—１ Ｏ４４． Ｎａｋａｎｉｓｈｉ Ｓ，Ｙａｍａｎｅ Ｋ，Ｋ锄ｅｉ Ｎ， ０ｆ．Ｔｈｅ ｅｆｆｌｅｃｔ ｏｆ 可影响胰岛素的合成和释放，导致高胰岛素血 ｐ０ｌｙｍ０ｒｐｈｉｓｍ ｉｎ ｔｈｅ ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ ｆａｔｔｙ ｃｉｄ＿ｂｉｎｄｉｎｇ ｐｒＩ】ｔｅｉｎ ２ ｇｅｎｅｏｎ 症 。（２）Ａｌａ５４Ｔｈｒ的变异情况下，游离脂肪酸的 ｆａｔ ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ｉｓ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｇｅｎｄｅｒ ａｎｄ ｏｂｅｓｉｔｙ ａｍ０ｎｇｓｔ 增加可以导致脂肪细胞的加速肥大，尤其是伴有正 ｎ０ｎ·ｄｉａｂｅｔｉｃＪ印ａｎｅｓｅ—Ａｍｅｒｉｃａｎｓ［Ｊ］． Ｄ ０６ ０６∞朋 ￡０６， ２Ｏｏ４，６（１）：４５—４９． 碳平衡的情况下，脂肪细胞的肥大导致脂肪细胞膜 ［１２］ Ｅｒｋｋｉｌａ ＡＴ，Ｌｉｎｄｉ Ｖ，Ｌｅｈｔ０ Ｓ，以血Ｚ．Ｖａｒｉａｔｉｏｎ ｉｎ ｔｈｅ ｆ ｔｔｙ ａｃｉｄ 表面的胰岛素受体密度降低，并可抑制胰岛素与受 ｂｉｎｄｉｎｇ ｐｒ０ｔｅｉｎ ２ ｇｅｎｅ ｉｓ ｎ０ｔ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｍａｒｋｅｒｓ ０ｆ ｍｅｔａｂｏｌｉｃ 体的结合。¨ 。（３）ＦＡ可抑制外周组织对葡萄糖的 ｓｙｎｄｒ０ｍｅ ｉｎｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｃ０ｒ０ｎａｒ）ｒ ｈｅａｎ ｄｉｓｅａｓｅ［Ｊ］． 打 ０６ 摄取，促进糖原异生 。（４）高ＦＡ可抑制胰岛素 ｒｄ ｏ ｃ Ｄ如，２０ｏ２，１２（２）：５３—５９． 的信号传导及胰岛素受体酪氨酸磷酸酶的活性，促 ［１３］ Ｂａｉｅｒ Ｕ，Ｓａｃｃｈｅｔｔｉｎｉ ＪＣ，Ｋｎ０ｗｌｅｒ ＷＣ，以０ｆ．Ａｎ ａｍｉｎ０ ａｃｉｄ ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｉ０ｎ ｉｎ ｔｈｅ ｈｕｍａｎ ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ ｆａｔｔｙ ａｃｉｄ ｂｉｎｄｉｎｇ ｐｒ０ｔｅｉｎ ｉｓ 进靶细胞内蛋白酪氨酸磷酸酶的表达，并抑制胰岛 ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｉｎｃｒｅａｓｅｄ ｆａｌｔｔｙ ａｃｉｄ ｂｉｎｄｉｎｇ，ｉｎｃｒｅａｓｅｄ ｆａｔ 素受体底物的表达及酪氨酸磷酸化 ］。 ｏｘｉｄａｔｉ０ｎ，ａｎｄｉｎｓｕｌｉｎ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ［Ｊ］．１，ｃ２ 吣ｓ ，ｌ９９５，９５（３）： 本研究表明ＦＡＢＰ２基因Ａｌａ５４Ｔｈｒ多态性可作 ｌ ２８ｌ—ｌ ２８７． 为 ＤＭ密切相关的胰岛素抵抗和脂代谢异常的筛选 ［１４］ Ｓｈｉｍａｂｕｋｕｍ Ｍ，ｚｈｏｕ ＹＴ，Ｌｅｖｉ Ｍ，ｅｚ ０ｚ．Ｔｍ ｉｔａｚｏｎｅ ｌｏｗｅｒｓ ｉｓｌｅｔ ｆａｌｔ ａｎｄ ｒｅｓｔｏｒｅｓ ｂｅｔａ ｃｅ１ｌ ｆｕｎｃｔｉ０ｎ ０ｆ Ｚｕｃｋｅｒ ｄｉａｂｅｔｉｃ ｆａｔｔｖ ｍｔｓ 指标之一，对从分子水平防治Ｔ２ＤＭ具有一定意义。 ［Ｊ］．＇，Ｂ ０ ｃ ｅｍ，１９９８，２７３（６）：３ ５４７—３ ５５０． ［ 参 考 文 献 ］ ［１５］ Ｂａｉｅｒ ＬＪ，Ｂｏｇａｒｄｕｓ Ｃ，Ｓａｃｃｈｅｔｔｉｎｉ ＪＣ．Ａ ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍｉｎ ｔｈｅ ［１］ Ｇｅ０ｒｇ０ｐ０ｕｌ０ｓ Ａ，Ａｒａｓ ０，Ｎｏｕｔｓ０ｕ Ｍ， ｏｆ．ｕｎ１ｉｋｅ ｔｙｐｅ ２ ｈｕｍａｎ ｉｎｔｅｓｔｉｎａ１ ｆａｔｔｙ ａｃｉｄ ｂｉｎｄｉｎｇ ｐｒ０ｔｅｉｎ ａｌｔｅｒｓ ｆａｔｔｙ ａｃｉｄ ｄｉａｂｅｔｅｓ，ｔｙｐｅ １ ｄ０ｅｓ ｎ０ｔ ｉｎｔｅｍｃｔ ｗｉｔｈ ｔｈｅ ｃ０ｄｏｎ ５４ ｐ０１ｙｍ０ｒｐｈｉｓｍ ｔｒａｎｓｐ０ｎ ａｃｍｓｓ ｃａｃ０－２ ｃｅｌｌｓ［Ｊ］．．，曰 ０ｆ ｃ＾ｅｍ，１９９６，２７１（８）： ｏｆ ｔｈｅ ｆａｔｔｙ ａｃｉｄ ｂｉｎｄｉｎｇ ｐｒ０ｔｅｉｎ ２ ｇｅｎｅ［Ｊ］．．，ａ Ｅ ｏｃ ｆ ｌＯ ８９２—１０ ８９６． ０６０ｆ ５ｍ，２ｏｏ２，８７（８）：３ ７３５—３ ７３９． ［１６］ Ｂ０ｄｅｎ Ｇ．Ｒ０ｌｅ ｏｆ ｆａＩｔｙ ａｃｉｄｓ ｉｎ ｔｈｅ ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ ０ｆ ｉｎｓｕｌ’ｎ ［２］ Ｂｅｍｌｏｈｒ ＤＡ，ｓｉｍｐｓｏｎ ＭＡ，Ｈｅｒｔｚｅｌ ＡＶ．Ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕ１ａｒ ｌｉｐｉｄ＿ｂｉｎｄｊｎｇ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ａｎｄ ＮＩＤＤＭ［Ｊ］．Ｄ 口６ｅ￡∞，１９９７，４６（１）：３—１０． ｐｒ０ｔｅｉｎｓ，蛐ｄｔｈｅｉｒ ｇｅｎｅｓ［Ｊ］．ＡｎｎＭ Ｒ鲫Ⅳ ，ｌ９９７，ｌ７（７）：２７７— ［１７］ Ｉｖｙ ＪＬ，Ｚｄｅｒｉｃ ＴＷ，Ｆｏ Ｄ Ｌ．Ｐ ｖｅｎｌｉ０ｎ ａｎｄ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｎｏｎ－ ３Ｏ３． ｉｎ吕ｕｌｉｎ－ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｄｉａｂｅｔｅｓ ｍｅｌｌｉｔｕｓ［Ｊ］． ｅｒｃ ｓｐ０ ＆ ， ［３］ ｓｉ１ｖｅｒ ＫＤ，ｓｈｕ１ｄｉｎｅｒ ＡＲ．ｃａｎｄｉｄａｔｅ ｇｅｎｅｓ ｆ０ｒ ｔｙｐｅ ２ ｄｉａｂｅｔｅｓ ｌ９９９，２７（１）：１—３６． ｍｅｕｉｔｕｓ［Ｍ］／／ＬｅＲｏｉｔｈ Ｄ，Ｔａｙｌ０ｒ ＳＩ，Ｏｌｅｆｓｋｙ ＪＭ，ｅｄｓ．Ｄｉａｂｅｔｅｓ ［１８］ 邵建华，高妍，袁振芳．游离脂肪酸对大鼠骨骼肌细胞胰岛 ｍｅｌｌｉｔｕｓ：ａ ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌ ｌｄｎｄ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｔｅｘｔ． Ｐｈｉｌａｄｅ１ｐｈｉａ，ＰＡ： 素受体与胰岛素受体底物１的表达和酪氨酸磷酸化的影响 Ｌｉｐｐｉｎｃ０ｔｔ ＷｉＩｌｉａｎ１ｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ，２０ｏＯ：７Ｏ５—７１９． ［Ｊ］．北京医科大学学报，１９９８，３０（５）：４２５—４２８． ［４］ ｗｅｉｓｓ ＥＰ，Ｂｍｗｎ ＭＤ，ｓｈｕｌｄｉｎｅｒ ＡＲ，ｅ￡ｏｚ．Ｆａｔｔｙ ａｃｉｄ ｂｉｎｄｉｎｇ ［１９］ 邵建华，高妍，袁振芳．游离脂肪酸抑制大鼠肝细胞胰岛素 ｐｍｔｅｉｎ＿２ ｇｅｎｅ ｖ ａｎｔｓ ａｎｄ ｉｎｓｕｌｉｎ ｒｅｓｉｓｔａＩｌｃｅ： ｇｅｎｅ ａｎｄ 受体和胰岛素受体底物２ｌ酪氨酸磷酸化［Ｊ］．中华内分泌代 ｇｅｎｅｅｎｖｉｍｎｍｅｎｔ ｉｎｔｅｒａｃｔｉ０ｎ ｅｆｆｅｃｔｓ［Ｊ］． ０２ 加ｍ ，２ｏｏ２， 谢杂志，１９９９，１５（６）：３４２—３４５． １Ｏ（３）：１４５一ｌ５７．
