数学建模-药物浓度与药效研究

数 学

论文课题：服药时间间隔对药物疗效的影响

建 模 论 文

日期：2010.4 .19

服药时间间隔对药物疗效的影响

一． 问题摘要

通常病人每日用药剂量及次数是根据科学研究由生产厂家严格规定的，目的是使药物在人体内保持一个相对稳定的治疗浓度。

然而生活中，人们常会由于种种原因忘记按时服药。有人干脆略过不吃；有人却想“亡羊补牢”，就一次服用双份剂量的药物，以此补上漏吃的。甚至于有人急于治好病，就盲目增加服药次数，缩短服药间隔时间。其实这些做法是不科学的。药效与药物浓度在特定情况下成一定函数关系,可表示为E=f(C)。漏服或服药时间间期太短，均不利于药效的发挥。

那么药物浓度与药效有怎样的关系呢？服药时间间隔又是如何影响药效的呢？

注：问题改编自：吉林日报 《药物漏服需慎补 体内药物浓度过高有副作用》 2010.01.27

二． 问题分析及补充

1. 药物浓度变化指数模型

患者服药后,随时间推移,药品在体内逐渐被吸收,体内药品浓度降低的速率与体内当时药品的浓度成正比.当服药量为A，初始药物浓度为a，服药间隔为T,体内药的浓度随时间的变化规律分析：

dxd浓度方程：t-kx，tnTx0 满足条件：

a,xnTaxnT

解得： xtxnTektnT,tnT,n1T 在0tT内，方程的解为

xtaekt,0tT

在Tt2T，方程的解为

xt(aaekT)ektT,Tt2T……

在nTt(n1)T，方程的解为

由于

aaekTxt(aaekTae2kTaenkT)ektnT,nTt(n1)T

ae2kTaenkT1ek(n1)Taa1ekT1ekT

由此看出，在等间隔服药的情况下，药物的浓度在人体中呈上升趋势，且最后会稳定在一定的水平。浓度变化曲线如图示：

（其中原方程解中：K=0.1，A=0.1;T=8）

注：解题及编程参考自《数学建模》，西安交通大学出版社

2. 体内药物浓度与药效函数关系的几个简单模型 2.1 线性模型

浓度和在一定范围内的效应的关系的最简单模型：

E=b*Cp+E0 (1)

E为效应程度，Cp为药物浓度，b为直线斜率，E0为给药前效应值。

在许多情况下，用此简单的线性模型还是有价值的，但此模型只能够预报20%～80%之间的药物效应，预测高于80%的Emax或低于20%的Emax的效应时，将发生较大偏差。

2.2 最大效应模型（Emax模型）

此模型适用于药物效应随浓度呈饱和曲线增加的情形.即为Emax模型,当药物不存在时,无药理效应.当药物浓度接近于某一极限水平时,再增加浓度,效应增加很有限。

(2)

Emax为药物引起的最大效应,EC50为产生50%Emax时的药物浓度。此方程在形式上和米氏方程一样。此模型可描述较宽范围内浓度和效应的关系。符合临床观察和受体动力学实验结果。因为当药物浓度接近至一定量再增加浓度，效应增加很少或不再增加。

若为激动效应，式（2）可转化为

(3)

若为抑制效应，则

(4)

注：模型资料来源于中国临床药理学杂志 2000年第4期第16卷

《药代动力学药效学结合模型的研究进展》 作者：罗建平 张银娣

三． 建立模型(以下模型以药物浓度变化指数模型为基础)

3.1 药物浓度与时间关系简化的指数模型：改变“药物浓度变化指数模型”中服药时间间隔条件

在药物浓度变化指数模型中，药物浓度变化与药物浓度之间关系：

dxdt-kx，tnT

解得： xtxnTektnT,tnT,n1T

若已知体内药物浓度x(t)为C～D时（CCDekT且DAC，AC（t>T1）;第一次服药：

CAekT1

xtDek(t(n1)T0T1),tTn,Tn1;Tn=T1+(n-1)T0 （n=1,2,3,4…）

如此简化后，可知除此服药量应设计为A=D-C;

第一次与第二次服药间隔

T11ClnkDC；

t>T1后，服药间隔

T01DlnkC

如此可保持药物浓度始终保持在药效最佳范围内，但初次服药与第二次的时间间隔应不同于以后的，后面的服药仍需按时间间隔Tn服药以达到最佳药效。可见推迟服药或增加服药次

数均会使药效降低。

3.2 浓度与药效关系线性模型

浓度和在一定范围内的效应的关系的最简单模型（此模型只能够预报20%～80%之间的药物效应，则时间不能过长）：

E(t)b*x(t)E0

（1）

xtxnTektnT,tnT,n1T （2） E(0)0

（3）

E为效应程度，x(t)为药物浓度，b为直线斜率，E0为给药前效应值,t=0之前E为0。

方程的解为

E(t)b*xnT*ektnTE(nT),tnT,n1T在0tT内，方程的解为 E(t)b*A*ekt 在Tt2T，方程的解为

E(t)b*(AAekT)ektTb*A*ekT在2Tt3T，方程的解为

E(t)b*(AAekTAe2kT)ekt2Tb*(2AAekT)*ekT „„

在nTt(n1)T，方程的解为

E(t)b*A*[(1ekTe2kTenkT)ektnT(n(n1)ekTe(n1)kT)],tnT,n1T 由解可见，由于药效的叠加，在服药时间间隔不变的情况下，服药次数越多，疗效越大，但考虑到该模型的精确度，我们一般只考虑在前三个周期的药效与时间关系。

3.3 最大效应模型（Emax模型）

此模型适用于药物效应随浓度呈饱和曲线增加的情形：

Emax为药物引起的最大效应,EC50为产生50%Emax时的药物浓度，C为药物浓度。

带入浓度随时间变化的表达式：

Emax*(AAekTAe2kTAenkT)*e(tnkt) E(t)EC50(AAekTAe2kTAenkT)*e(tnkt)

Emax*A/(1ekT)t->∞时， E(t)

EC50A*(1ekT)药物疗效最大只能为Emax,无论药物浓度多大。

四． 数学工具求解

4.1 简化的指数模型Matlab编程及结果 x=0; D=0.3 C=0.2 A=D-C k=0.2; xx=[];

T0=1/k*log(D/C) T1=1/k*log(C/(D-C)) for n=0:1:20 if n<1

for t=n*T1:0.1*T1:(n+1)*T1 x=A*exp(-1/k*t) xx=[xx,x] end else

for t=n*T0:0.1*T0:(n+1)*T0

x=D*exp(-k*(t-(n-1)*T0-T1)); xx=[xx,x]

end end

结果：

4.2 浓度与药效关系线性模型

x=0 b=0.3 A=0.1 T=8 k=1 xx=[] E=[] ET=[] ET(1)=0 t1=[] for n=0:1:7

x=x+b*A*exp(-n*k*T);

ET(n+2)=x*exp(-k*T)+ET(n+1)

for t=n*T:0.01*T:(n+1)*T t1=[t1,t]

E=[E,x*exp(-k*(t-n*T))+ET(n+1)]

end end

plot(t1,E)

结果：取k=1时药效与时间关系

4.3 最大效应模型（Emax模型）

结果：

五． 总结：模型特点分析

模型○1药物浓度与时间关系简化的指数模型：

特点：药效总能控制在最佳水平；

分析：初次时间间隔需单独规定，以后可按时服药，该求每次药剂量及时间间隔方案适合于需长期服用的药物。故该模型能说明病人按时服药才能达到最佳治疗效果的道理，病人不应擅自缩短服药时间或不规律的服药（漏服或漏服后补服） 模型○2浓度与药效关系线性模型：

特点：可探求低药效水平时任意时段的药物作用效果

分析：模型限制于低药效水平，且与药物散失能力（k）及服药周期相关，若k值较大（即药物易被吸收）或服药间期较长，每次再服药前，药物浓度已达最低水平，药效会呈周期性指数变化，有其最大值。若相反，则药效会不断增强，是药三分毒，如此下去，反而物极必反。故该模型能解释为什么缩短服药间隔反而会对身体造成伤害，并且服用某种药物时间过长会导致体内积累的药物越来越多进而损伤身体

模型○3最大效应模型（Emax模型）：

特点：可探求药效与药物浓度的关系

分析：在高药物浓度情况下，药效已经趋于饱和。故能说明即使多服用药物或减短服药时间，在药效已趋于饱和情况下并无益处，可能原因是人的病体组织吸收有限等。