６２ 天津药学Ｔｉａｎｊｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｙ ２０１１年第２３卷第５期 ｌ沈渔邮．精神病学．北京：人民卫生出版社，２００９：６０５ 中国临床药学杂志，２００６，１５（６）：３４３ ２．何乾超，陈炜．躯体形式障碍的诊疗现状．内科，２０１０，５（３）：３１８ ３．李酷，李进，孙学礼．躯体形式障碍治疗研究现状．华西医学，２００７， ２２（３）：６４７ １Ｏ卢俊杰，郑昌爱．西酞普兰与氯米帕明治疗躯体化障碍的临床观察． 医药导报，２００７，２６（３）：２６４ ｌ１钱建军，严伟良，徐宝昌，等．文拉法辛缓释剂与氯米帕明治疗躯体 化障碍的疗效比较．医药导报，２００９，２８（３）：３２１ ４．张朝辉，陈佐明，宋景贵．躯体化障碍与抑郁症人格特征对比研究． 临床心身疾病杂志，２００８，１４（１）：３ ｌ２毛洪京，吴满花，陈树林．文拉法辛、帕罗西汀及氯米帕明治疗躯体 化障碍患者的对照研究．上海精神医学，２０１０，２２（６）：３７１ ５．姚玉芳，胡波．躯体化障碍的临床特征、治疗及临床转归研究．国际 精神病学杂志，２０１１，３８（１）：１０ １３ 肖云，何茹．度洛西汀对躯体化障碍患者抑郁症状疗效及生活质量 的研究．实用药物与临床，２００８，１１（３）：１３５ １４隋莉．米氮平与阿米替林用于躯体化障碍的疗效观察．中国现代药 物应用，２００９，３（１０）：２１ ６．董丽萍，赵海宁，陈应柱．躯体化患者的临床特征．临床精神医学杂 志，２０１１，２１（１）：４０ ７．周刚柱．躯体化障碍症状特征及治疗．中国健康心理学杂志，２００４， ｌ２（６）：４２５ １５赵兰民．躯体化障碍研究进展．实用医药杂志，２００７，２４（３）：３６０ ８．张朝辉．躯体形式障碍临床研究进展．临床身心疾病杂志，２００６，１２ （６）：４６９ １６张子平，谢元元，张娴．支持、暗示、小剂量抗抑郁剂治疗躯体化障 碍．１临床医学，２００５，２５（８）：６５ ９．钱建军，秦兴国．帕罗西汀与阿米替林治疗躯体化障碍的疗效比较． 原位凝胶应用于眼部给药系统的研究进展 李维超，陈贵起 （天津市儿童医院，天津３０００７４） 摘要介绍原位凝胶在眼部给药系统中的研究新方法和新进展，以及原位凝胶的不同胶凝机理，分析胶化过程和 眼部应用时的影响因素。原位凝胶滴眼剂可以显著延长药物释放，提高药物生物利用度。原位凝胶滴眼剂作为一种新型 眼部药物新剂型，具有良好的应用前景。 关键词原位凝胶，眼部给药系统，温度敏感，ｐＨ敏感，离子强度敏感 文献标识码：Ａ 文章编号：１００６－５６８７（２０１１）０５－００６２－０４ 中图分类号：Ｒ９８８．１ Ｐｒｏｇｒｅｓｓ ａｎｄ ａｄｖａｎｃｅ ｏｆ ｉｎ——ｓｉｔｕ——ｇｅｌ ｏｎ ｏｐｈｔｈａｌｍｉｃ ｄｅｆｉｖｅｒｙ ｓｙｓｔｅｍ Ｌｉ Ｗｅｉｃｈａｏ，Ｃｈｅｎ Ｇｕｉｑｉ （Ｔｈｅ Ｔｉａｎｊｉｎ Ｃｈｉｌｄｒｅｎ’Ｓ Ｈｏｓｐｉｔａｌ。Ｔｉａｎｊｉｎ ３０００７４） ＡＢＳＴＲＡＣＴ Ｔｏ ｉｎｔｒｏｄｕｃｅ ｔｈｅ ｌａｔｅｓｔ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ａｎｄ ｍｅｔｈｏｄ ｏｎ ｉｎ ｓｔｉｕ ｇｅｌ ｏｆ ｏｐｈｔｈａｌｍｉｃ ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｓｙｓｔｅｍ．Ａｎｄ ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ｆｏｒ ｉｎ ｓｉｔｕ ｇｅｌ ｗｅｒｅ ｉｎｔｒｏｄｕｃｅｄ．Ｔｈｅ ｇｅｌｌｉｎｇ ｐｒｏｃｅｓｓ ａｎｄ ｆａｃｔｏｒｓ ｉｎ ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｉｅ印ｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｗｅｒｅ ａｎａｌｙｚｅｄ．Ｔｈｅ ｉｎ ｓｉｔｕ ｇｅｌ ｃｏｕｌｄ ｏｂｖｉ－ ｏｕｓｌｙ ｌｅｎｇｔｈｅｎ ｄｒｕｇ ｒｅｌｅａｓｉｎｇ ａｎｄ ｉｍｐｒｏｖｅｄ ｄｒｕｇ ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ．Ｉｎ ｓｉｔｕ ｇｅｌ ｉｓ ａｓ ａ ｎｏｖｅｌ ｄｏｓａｇｅ ｆｏｒｍ ｏｆ ｏｐｈｔｈａｌｍｉｃ ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｗｉｔｈ ｅｘｔｅｎｓｉｖｅ ｐｒｏｓｐｅｃｔ． ＫＥＹ ＷＯＲＤＳ ｉｎ ｓｉｔｕ ｇｅｌ，ｏｐｈｔｈａｌｍｉｃ ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｓｙｓｔｅｍ，ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ－ｐＨ ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ，ｉｏｎｉｃ ｓｔｒｅｎｇｔｈ ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ 随着生物药剂学的发展和眼部用药后药物动力学 的深入研究，发现传统的滴眼液包括少数水性混悬液 用药后经泪液冲刷或从鼻泪管流失，可引起全身不良 反应¨Ｊ，而且药效维持时间短、生物利用度低（１％一 的半固体制剂。眼用原位凝胶，以液体形式给药，给药 后对眼部特殊生理发生响应而形成凝胶，减少了药物 的流失，延长了药物在眼部的滞留时间，其不良反应 少，病人的用药依从性好，并具有良好的缓控释药性 １０％）、给药频繁，且由于夜间给药不便，使得药理峰谷 能，从而成为眼部给药制剂研究和关注的热点。 现象突出 ｊ。而另外一些剂型如混悬剂和膏剂虽能在 １胶凝机理、特点和应用现状 眼中滞留，但由于药物本身的固体或半固体性质，会引 原位凝胶的形成机制是利用高分子材料对外界刺 起视力模糊，患者依从性差 ｌ４ Ｊ。 激发生响应，使聚合物在生理条件下发生分散状态或 原位凝胶（ｉｎ ｓｉｔｕ ｇｅｌ，ＩＳＧ）亦称在位凝胶，不同于 构象的可逆变化，完成溶液与凝胶间的突变过程 Ｊ。 传统的亲水凝胶，系指能以溶液状态给药后，在用药部 相应地，这种特殊的凝胶可分为温度、离子强度、ｐＨ 位对环境刺激响应，立即发生相转变，形成非化学交联 值、电场、磁场、超声波和化学物质等敏感类型。与传 ￥收稿日期：２０１１－０３－０１ 天津药学Ｔｉａｎｊｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｙ ２０１１年第２３卷第５期 ６３ 统亲水凝胶及其他给药系统相比，原位凝胶具有分剂 因素。流变学研究表明¨ ，浓度０．５％一１％的Ｇｅｌ— 量准确、使用方便、生物利用度高、作用部位滞留时间 ｒｉｔｅ水溶液仅需泪液中１０％～２５％的离子即可转变为 长、有良好的控制释药性能、患者的依从性好等优点。 凝胶，其中Ｎａ 对促进胶凝发挥了最重要的作用。体 ，以Ｇｅｉｆｈｅ溶液为载体的吲哚美辛 原位凝胶系统在眼部疾病治疗中的应用十分广 外释放试验表明¨泛，目前已有多种制剂上市，如２００７年４月美国ＦＤＡ 批准英斯皮雷制药（Ｉｎｓｐｉｒｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）公司上市 的１％阿奇霉素滴眼液（商品名：ＡｚａＳｉｔｅ），用于治疗细 菌性结膜炎。ＡｚａＳｉｔｅ是英赛特视觉公司采用新颖的 眼用载体凝胶可持续释放８ ｈ之久。 ２．２ ｐＨ敏感型原位凝胶体液具有一定的缓冲容 量，能够通过改变高分子溶液的ｐＨ值而诱发胶凝。 此类聚合物分子骨架中均含有大量的可解离基团，其 ＤｕｒａＳｉｔｅ眼用释药系统开发的原位凝胶型阿奇霉素滴 眼液（ＵＳ ７０５６８９３），其是利用含有羧基的聚合物聚卡 波非作为ｐＨ敏感材料，利用ＨＰＭＣ作为黏度调节剂 制备的原位凝胶。这些原位凝胶给药系统显著延长了 药物在眼部滞留时间，提高了生物利用度。该给药系 统的主要缺点是在眼部形成凝胶后可能导致视力模糊 等不良反应 ６ｊ。 ２原位凝胶的分类及辅料的选择 该系统在体外环境中以液体形式存在，滴人眼部 后由于温度、ｐＨ或离子强度的改变形成凝胶，据此将 眼用水凝胶系统分为三类：ｐＨ敏感型、离子强度敏感 型和温度敏感型 。 ２．１离子强度敏感型原位凝胶 人的泪液中含有大 量的Ｎａ 、Ｋ 、ｃａ 等阳离子，某些多糖类衍生物能够 与其中的阳离子络合发生构象改变，从而在眼中形成 凝胶 引。 海藻酸盐（ａｌｇｉｎａｔｅ）具有良好的生物相容性、亲水 性及较低的毒性，广泛应用于原位凝胶药物传递系统。 海藻酸钠配成离子敏感型原位凝胶，当滴人眼结膜囊 内时，在泪液中ｃａ¨的作用下，溶液黏度急剧增加，溶 液发生相变，转化成凝胶状态。在这种状态下，药物可 以缓慢释放，药物滞留时问延长，生物利用度提高。 Ｃｏｈｅｎ等 将海藻酸钠用于眼部药物传递系统，能显 著延长毛果芸香碱降低眼压的效果。实验结果显示， 以海藻酸钠为高分子材料制备毛果芸香碱原位缓释滴 眼剂，在眼内具有较好的缓释作用，可达２４ ｈ以上，对 眼的刺激性小，无不良反应，表明了海藻酸钠是一种良 好的药物载体。 Ｇｅｌｒｉｔｅ凝胶是由一分子仪一Ｌ一鼠李糖、一分子 ｐ—Ｄ一葡萄糖醛酸和两分子Ｂ—Ｄ一葡萄糖的四糖重 复单元聚合而成的阴离子，溶解于９０ ＣＣ的水中时，呈 无序的线团状，降低温度则形成逆时针双螺旋连接带， 遇泪液中的阳离子可形成凝胶，抑制药物从角膜前区 域消除。Ｍｅｒｃｋ公司推出的马来酸唆吗洛尔长效眼用 制剂Ｔｉｍｏｐｔｉｃ ＸＥｌ】 ，能够提高眼部生物利用度并减少 患者的用药次数。比较Ｔｉｍｏｐｔｉｃ ＸＥ和相似黏度的非 凝胶化聚合物溶液，发现胶凝机制是提高药效的重要 胶凝行为是电荷问的排斥作用导致分子链伸展与相互 缠结的结果。 卡波姆（ｃａｒｂｏｐｏ１）为聚丙烯酸类聚合物，由于大量 羧基（约为５６％～６８％）的存在，可在水中分散并溶胀 形成透明溶液。无机碱或有机碱可使羧基解离，负电 荷间的排斥作用导致分子链膨胀、伸展而形成凝胶。 单独使用卡波姆所需浓度较高，由于酸性太强，易对给 药部位产生刺激，易引起不适。加入其他基质可以降 低卡波姆发生胶凝所需的浓度，提高患者的顺应性。 Ｃｈｕｎｊｉｅ等¨ 研制葛根素的ｐＨ敏感型眼用原位凝胶， 加入０．４％的ＨＰＭＣ—Ｅ４Ｍ后，０．１％的卡波姆便可在 生理条件下获得良好的凝胶强度和胶凝能力。体外释 放实验和体内药物动力学实验表明，该剂型药物延缓 释放，生物利用度提高。高静等¨ 利用卡波姆的这一 特殊性质，研制了盐酸左氧氟沙星即形凝胶，以液体形 式滴人眼部后，在眼部ｐＨ环境作用下，卡波姆在眼部 给药部位发生相变形成凝胶，延长药物在结膜囊滞留 时间，提高药物在眼内生物利用度。其消除半衰期可 达１１８．７６ ｍｉｎ，与文献报道的６０ ａｒｉｎ相比有显著延长， 可以在较长时间内维持较高房水浓度。 纤维醋法酯（ｃｅｌｌａｃｅｆａｔｅ）水分散体（３０％，ｗ／ｗ） 的粒径仅数百纳米，ｐＨ ５时的黏度约为５０ｍＰａ・Ｓ，具 有假胶乳的性质。由于ｃｅｌｌａｃｅｆａｔｅ水分散体的缓冲容 量非常低，滴入到结膜囊内后，因聚合物链上的酸性基 团被中和，数秒钟内即可发生胶凝，所形成的高黏度含 药微储库不易被泪液消除，延长了药物与角膜的接触 时间¨ ，生物利用度增加。 ２．３温度敏感型原位凝胶 这种原位凝胶在低温下 能够自由流动，升温后胶凝。温度敏感型凝胶的机理 为低临界溶解温度系统，温度升高时，焓变占主导地 位，而焓变与聚合物和水的氢键有关。当低于低临界 溶解温度时，水分子通过氢键与聚合物相互作用，使其 伸展成链状，聚合物溶液保持稳定；当温度高于其低临 界溶解温度时，氢键断裂，聚合物间疏水键占优势，聚 合物从溶液中胶凝析出。 泊洛沙姆（ｐｏｌｏｘａｍｅｒ）是一类毒性低、刺激性小、 生物相容性好、由７０％聚氧乙烯和３０％聚氧丙烯共聚 天津药学Ｔｉａｎｊｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｙ ２０１１年第２３卷第５期 而得的非离子表面活性剂，性状为粗糙的白色粉末，无 以常采用几种聚合物合用。Ｌｉｎ等 研究了羟丙基甲 温度会降低，而且黏度会微微提高，同时可以延缓喷昔 洛韦的释放速度而起到缓释作用；体内和体外试验均 温度敏感原位凝胶，确定质量分数２０％的？白洛沙姆 显示卡波姆９３４Ｐ和ｐｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ１２７混合液对角膜无损 味无臭，平均分子量为１１ ５００，熔点５３—５７℃，稀溶液 为牛顿流体，大于１０％的溶液为塑性流体 浓度大于 １８％的泊洛沙姆４０７具有低温时为液体，随着温度的 升高则变成凝胶的性质。单纯使用泊洛沙姆４０７，溶 液的胶凝温度较低，减少其用量，胶凝温度上升，但经 泪液稀释后会失去胶凝能力。宋成君等 钊研制黄芩 基纤维素（ＨＰＭＣ）、Ｋ４Ｍ／聚氧乙烯一聚氧丙烯一聚氧 乙烯两亲嵌段共聚物（ｐｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ１２７）和卡波姆９３４Ｐ／ ｐｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ１２７系统作为喷昔洛韦眼用凝胶的基质。在 ｐｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ１２７中加入羟丙基甲基纤维素或卡波姆胶凝 ４０７和１０％的泊洛沙姆１ ８８作为黄芩温度敏感原位凝 胶的基质，黄芩温度敏感原位凝胶对兔眼无刺激，凝胶 的眼部滞留时间是（１５０±８）ｍｉｎ，此凝胶剂重现性好， 剂量准确，延长了黄芩在眼部的滞留时问，提高了疗 效。李爱莲等 以鱼腥草为主药，热敏材料泊洛沙姆 ４０７为辅料配制热敏凝胶滴眼液，其液态转变为凝胶 的相转变温度为３４．５℃，当温度为３７℃时变成凝胶 后，其吸附量比液态滴眼液大大增加，且成凝胶后由泪 液逐渐分泌、溶蚀，可较长时间维持药效作用。作为眼 科新型长效制剂，滴眼次数少，使用方便，且其临床疗 效比同浓度的鱼腥草滴眼液和病毒唑滴眼液均好。 Ｃａｏ等 副研究了一种新型的异丙基丙烯酰胺壳聚 糖聚合物（ＰＮＩＰＡＡｍ—ＣＳ），将其作为载体材料，制备 了马来酸噻吗洛尔的温度敏感原位凝胶给药系统。研 究结果显示，该给药系统与传统的滴眼液相比，生物利 用度显著提高，且细胞毒性极低。因此，以ＰＮＩＰＡＡｍ— ｃｓ为载体的温度敏感原位凝胶在眼部用药中是一种 很有发展潜力的药物传递系统，其能够提高药物的生 物利用度、治疗有效性及眼部给药的依从性。 一些纤维素的衍生物呈现反向胶凝性质，即温度 升高时其由溶液状态变成凝胶状态。在本身不溶于水 的纤维素中引入一些亲水基团使其具有一定的水溶 性，当亲水基团和疏水基团比例合适时就能发生胶凝 转变。随着温度的升高，水对聚合物的溶解能力降低， 从而形成凝胶 。 木聚糖（ｘｙｌｏｇｌｕｃａｎ）是从罗望子种子中提取的多 糖类化合物，是一种酶降解型多聚糖，由（１—４）一ｐ— Ｄ一葡聚糖骨架和被（１—２）一 一Ｄ一半乳糖部分取 代的（１—６）一２ ｏｌ—Ｄ一木糖侧链构成。木聚糖被Ｂ一 半乳糖苷酶降解的产物受热后，由于接枝共聚物侧链 的横向堆积，发生可逆的胶凝反应，胶凝温度与半乳糖 残基的消除程度有关。如半乳糖消除４４％，浓度小于 ２％的木聚糖溶液的相变温度介于２２～２７℃之间。 Ｍｉｙａｚａｋｉ等 以木聚糖为温度敏感型载体材料，制备 了盐酸毛果芸香碱的眼用温度敏感型原位凝胶。 ２．４混合胶化机制原位凝胶若单使用一种高分子 材料，需要较高的聚合物浓度，对眼部会产生刺激，所 伤，且两者的混合溶液比其中任何一种单独溶液都具 有更好的药物缓释能力，可很好地提高喷昔洛韦的生 物利用度。Ｌｉｕ等 利用海藻酸钠将加替沙星制成离 子敏感原位凝胶后，药物在角膜前的滞留时间是普通 加替沙星滴眼液的４倍；而再向其中加人ＨＰＭＣ Ｅ５５０ＬＶ后（海藻酸钠和ＨＰＭＣ Ｅ５５０ＬＶ有协同作用）， 药物在角膜前的滞留时间是普通加替沙星滴眼液的 １９．９倍，生物利用度进一步提高。 ３展望 原位凝胶滴眼液是一种新型的滴眼剂，一直受到 国内外药剂学者的高度重视，其能够以液体状态自由 加载各种性质及相对分子质量的药物，这是交联结构 水凝胶无法比拟的优点。目前虽已有成熟的产品问 市，而我国在这一领域的研究尚处于起步阶段，仍存在 一些问题有待于解决。如高浓度的泊洛沙姆对角膜的 安全性问题，卡波姆的刺激性问题等，目前可以考虑采 取不同胶化机制的材料联合使用来降低凝胶对眼部的 不适感。总之，原位凝胶以其良好的应用前景，在眼部 给药领域必将得到越来越多的关注和研究，成为临床 治疗眼科疾病的一个安全有效的药物载体。 参考文献 １凌沛学，管华诗，荣晓花，等．眼科药物传递系统的研究进展．中国药 学杂志，２００６，４１（１）：７． ２ Ｓｅｈｏｅｎｗａｌｄ Ｒ Ｄ．Ｏｃｕｌａｒ Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｅｓ．／／Ｚｉｍｍｅｒｍａｎ ＴＪ．Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｏｃｕｌａｒ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ．ＮｅｗＹｏｒｋ：Ｌｉｐｐｉｎｅｏｔｔ—Ｒａｖｅｎ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，１９９７： １１９—１３８． ．３ Ｋｉｍ Ｊ，Ｃｈａｕｈａｎ Ａ．Ｄｅｘａｍｅｔｈａｓｏｎｅ ｔｒａｎｓｐｏｒｔ ａｎｄ ｏｃｕｌｒａ ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｆｒｏｍ ｐｏｌｙ（ｈｙｄｒｏｘｙｅｔｂｙｌ ｍｅｔｈａｅｒｙｌａｔｅ）ｇｅｌｓ．Ｉｎｔ Ｊ Ｐｈａｒｍ，２００８，３５３（１— ２）：２０５ ４李素霞，曹德英，王刚．眼用即型凝胶的研究进展．中国医院药学杂 志，２００８，２８（３）：２２８ ５ 张翠霞，张文涛，王东凯，等．新型的药物传递系统一原位凝胶的研 究进展．中国医院药学杂志，２００６，２６（４）：４５９ ６ 姚忠，李赛，操锋，等．眼部给药系统的研究进展．中国现代应用药 学，２０１０，２７（１Ｏ）：８８６ ７ Ｎａｎｊａｗａｄｅ Ｂ Ｋ，Ｍａｎｖｉ Ｆ Ｖ，Ｍａｎｊａｐｐａ Ａ Ｓ．Ｉｎ ｓｉｔｕ—ｆｏｒｍｉｎｇ ｈｙｄｒｏｇｅｌｓ ｆｏｒ ｓｕｓｔａｉｎｅｄ ｏｐｈｔｈａｌｍｉｃ ｄｒｕｇ ｄｅｌｉｖｅｒｙ．Ｊ Ｃｏｎｔｒｏｌ Ｒｅｌｅａｓｅ，２００７，１２２ （２）：１１９ ８张翠霞，张文涛，王东凯，等．新型的药物传递系统・原位凝胶的研 究进展．中国医院药学杂志，２００６。２６（４）：４５９ 天津药学Ｔｉ叭ｊｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｙ ２０１１年２：３５３ 第２３卷第５期 ６５ ９ Ｃｏｈｅｎ Ｓ，Ｌｏｂｅｌ Ｅ，Ｔｒｅｖｇｏｄａ Ａ，ｅｔ ａ１．Ｇｅｌｉｔｆｅ ＴＭ：Ａ ｎｖｏｅｌ ｉｎ ｓｉｔｕ ｆｏｒｍｉｎｇ ｏｐｈｔｈａｌｍｉｃ ｄｒｕｇ ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｓｙｓｔｅｍｓ ｆｒｏｍ ａｌｇｉｎａｔｅｓ ｕｎｄｅｒｇｏｉｎｇ １６宋成君，王莹，王春艳，等．黄芩温度敏感凝胶剂的研究．中国中药杂 志，２００８，３３（６）：６２８ ｇｅｌｌｉａｏｎ ｉｎ ｔｈｅ ｅｙｅ．Ｃｏｎｔｍｌ Ｒｅ１，１９９７，４４（２—３）：２０１ １０ Ｒｏｚｉｅｒ Ａ，Ｍａｚｕｅｌ Ｃ，Ｇｒｏｖｅ Ｊ，ｅｔ ａ１．ＧｅｌｒｉｔｅＴＭ：ａ ｎｏｖｅｌ，ｉｏｎ—ａｅｔｉｖａ— ｔｅｄ，ｉｎ ｓｉｔｕ ｇｅｌｌｉｎｇ ｐｏｌｙｍｅｒ ｆｏｒ ｏｐｈｔｈａｌｍｉｃ ｖｅｈｉｃｌｅｓ．Ｅｆｆｅｃｔ ｏｎ ｂｉｏａｖａｉｌ－ １７李爱莲，熊明玲，郭彬，等．鱼腥草热敏凝胶滴眼液的特性及临床疗 效．中国药业，２００８，１７（２）：４４ １８ Ｃａｎ Ｙ Ｘ，Ｚｈａｎｇ Ｃ，Ｓｈｅｎ Ｗ，ｅｔ ａ１．Ｐｏｌｙ（Ｎ—ｉｓｏｐｒｏｐｙｌａｃｒｙｌａｍｉｄｅ）一 ｃｈｉｔｏｓａｎ ａｓ ｔｈｅｒｒｎｏｓｅｎｓｉｌｉｖｅ ｉｎ ｓｉｌｕ ｇｅｌ—Ｆｏｒｍｉｎｇ ｓｙｓｔｅｍ ｆｏｒ ｏｃｕｌａｒ ｄｒｕｇ ａｂｉｌｉｔｙ ｏｆｔｉｍｏｌｏ１．Ｉｎｔ Ｊ Ｐｈａｒｍ，１９８９，５７（２）：１６３ １ １ Ｐａｕｌｓｓｏｎ Ｍ，Ｈａｇｅｍｔｒｏｍ Ｈ，Ｅｄｓｍｍ Ｋ．Ｒｈｅｏｌｏｇｉｃａｌ ｓｔｕｄｉｅｓ ｏｆ ｔｈｅ ｇｅｌｌｉａｏｎ ｏｆ ｄｅａｃｅｔｙｌａｔｅｄ ｇｅｌｌａｎ ｇｕｍ（Ｇｅｌｒｉｌｅ）ｉｎ ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ． Ｅｕｒ Ｊ Ｐｈａｒｍ Ｓｃｉ，１９９９，９（１）：９９ ｄｅｌｉｖｅｒｙ．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ，２００７，１２０：１８６ １９ Ｊｅｏｎｇ Ｂ。Ｋｉｍ Ｓ Ｗ，Ｂａｅ Ｙ Ｈ．Ｔｈｅｒｍｏｓｅｎｓｉｔｉｖｅ ｓｏｌ—ｇｅｌ ｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ ｈｙ・ １２ Ｂａｌａｓｕｂｒａｍａｎｉａｍ Ｊ，Ｋｅｎｔ Ｓ．Ｐａｎｄｉｔ Ｊ Ｋ．Ｉｎ ｖｉｔｒｏ ａｎｄ ｉｎ ｖｉｖｏ ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｄｒｏｇｅｌｓ．Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｒｅｖｉｅｗｓ，２００２，５４（１）：３７ ｏｆ ｔｈｅ Ｇｅｌｒｉｔｅ ｇｅＨａｎ ｇｕｍ—－ｂａｓｅｄ ｏｃｕｌａｒ ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｓｙｓｔｅｍ ｆｏｒ ｉｎｄｏｍｅｔｈａ－－ ２０ Ｍｉｙａｚａｋｉ Ｓ，Ｓｕｚｕｋｉ Ｓ，Ｋａｗａｓａｋｉ Ｎ，ｅｔ ａ１．Ｉｎ ｓｉｔｕ ｇｅｌｌｉｎｇ ｘｙｌｏｇｌｕｃａｎ ｏｆｒ－ ｅｉｎ．Ａｃｔａ Ｐｈａｒｍ，２００３，５３；２５１ ｍｕｌａｔｉｎａｓ ｆｏｒ ｓｕｓｔａｉｎｅｄ ｒｅｌｅａｓｅ ｏｃｕｌａｒ ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｏｆ ｐｉｌｏｃａｒｐｉｎｅ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏ— １３ Ｃｈｕｎｊｉｅ Ｗｕ，Ｈｏｎｇｙｉ Ｑｉ，Ｗｅｎｗｅｎ Ｃｈｅｎ，ｅｔ ａ１．Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｒｉｄｅ．Ｉｎｔ Ｊ Ｐｈａｒｍａ，２００１，２２９（１—２）：２９ ｏｆ ａ Ｃａｒｂｏｐｏｌ／ＨＰＭＣ—ｂａｓｅｄ Ｉｎ Ｓｉｔｕ Ｇｅｌｌｉｎｇ Ｏｐｈｔｈａｌｍｉｃ ｓｔｅｍ ｏｆｒ Ｐｕ— ２１ ｎ Ｇ Ｌ．Ｋ Ｍ．Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ ａｎｄ ｅｘ／ａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ ｏｐｈｔｈａｌｍｉｃ ｔｈｅｒｍｏｓｅｎｓｉ． ｅｒａｒｉｎ．Ｙａｋｕｇａｋｕ Ｚａｓｓｈｉ，２００７，１２７（１）：１８３ ｔｉｖｅｉｎ ｓｉｔｕ ｇｅｌｓ ｏｆ ｐｅｎｃｉｃｌｏｖｉｒ．Ｊｏｕｍａｌ ｏｆ Ｃｈｉｎｅｓｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉ． １４高静，储藏，丁雪鹰，等．盐酸左氧氟沙星眼用即形凝胶在兔眼房水 ｅｎｃｅｓ，２００７，（１６）：９Ｏ 内的药动学．中国药学杂志，２００７，４２（２２）：１７２３ ２２ Ｌｉｕ Ｚ，Ｌｉ Ｊ，Ｎｉｅ Ｓ，ｅｔ ａ１．Ｓｔｕｄｙ ｏｆ ａｎ ａｌｇｉｎａｔｅ／ＨＰＭＣ—ｂａｓｅｄ ｉｎ ｓｉｔｕ １５ Ｇｕｒｎｙ Ｒ，Ｂｏｙｅ Ｔ，Ｉｂｒａｈｉｍ Ｈ．Ｏｃｕｌａｒ ｔｈｅｒａｐｙ ｗｉｔｈ ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅ ｓｙｓ— ｇｅｌｌｉｎｇ ｏｐｈｔｈａｌｍｉｃ ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｓｙｓｔｅｍ ｏｆｒ ｇａｔｉｌｆｏｘａｃｉｎ．Ｉｎｔ Ｊ Ｐｈａｒｍａ，２００６， ｔｅｍｓ ｆｏｒ ｃｏｎｔｏｒｌｌｅｄ ｄｒｕｇ ｄｅｌｉｖｅｒｙ．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ，１９８５， ３１５（１—２）：１２ （上接第２７页） 良性瘤切除术等）选择了二联用药，且为第二代头孢菌 浓度维持的时间，１次／ｄ给药，给药间隔期大部分时间 素联合喹诺酮类药物，属无指征联合用药，明显不 的血药浓度低于最低抑菌浓度（ＭＩＣ），不利于其抗菌 合理。 作用的发挥。本次调查中有３９．３８％（８９例）的患者存 自《指导原则》发布以来，特别是近２年来医院采 在单次用药剂量过高，采用了治疗严重感染的抗菌药 取了很多促进临床合理用药的措施，抗菌药物临床应 物剂量用于预防，或给药次数与说明书不符，如头孢呋 用水平有了很大提高。但调查结果表明，本院围手术 辛钠３．０ ｇ／次，１次／ｄ（常规剂量为０．７５～１．５ ｇ／次，３ 期预防性应用抗菌药物仍存在抗菌药物使用率过高、 次／ｄ）；头孢哌酮钠舒巴坦钠４．５ ｇ／次，１ ７￣．／ｄ（常规剂 药物选择起点偏高、用药时机选择不当、术后用药时间 量为１．０～２．０ ｇ／次，２次／ｄ）；头孢西丁钠３．０ ｇ／次，２ 过长及无指征联合用药等问题。为进一步规范围手术 次／ｄ（常规为１～２ ｇ／次，１次／６—８ ｈ）。 期抗菌药物的应用，应严格执行卫生部《指导原则》及 ３．６联合用药不合理抗菌药物联合应用须有明确 《通知》中关于预防用药的有关规定，纠正当前过度依 的指征，单一药物可有效治疗的感染，不需联合用药。 赖抗菌药物预防手术感染的现象，重视病原微生物检 无指征联用抗菌药物，不仅无法提高抗感染效果，而且 测及药敏试验，严格掌握抗菌药物联合用药指征，把握 还可能造成耐药菌生长，同时导致药物资源浪费及加 用药时机及疗程，完善监督管理措施，以提高合理用药 重患者的经济负担 Ｊ。本次调查有９２份病历联合应 水平。 用了抗菌药物，占全部使用抗菌药物病例的４０．７１％， 参考文献 其中，两种联合８５例，主要是头孢菌素类与硝基咪唑 １黎沾良．围手术期抗菌药物的预防性应用．医学研究杂志，２００７，３６ 类的联合，其次为氟喹诺酮类与硝基咪唑类的联合等， （４）：７ ２ 中华医学会外科学分会，中华外科杂志编辑委员会．围手术期预防应 主要用于胃肠道、胆道、阑尾手术，妇产科手术及污染 用抗菌药物指南．中华外科杂志，２００６，４４（２３）：１５９４ 严重的开放性外伤等，所以这些联合应用基本合理，但 ３李文艳，顾智淳，姚佳晨，等．８４１例围术期住院患者预防性应用抗菌 在分析中仍发现存在不合理联用现象，如头孢西丁钠 药物合理性分析．中国药房，２００８，１９（３５）：２７４０ 与替硝唑联用，头孢西丁对许多厌氧菌具有抗菌作用， ４黎沾良．外科临床中预防性和治疗性应用抗生素的区别和原则．中国 对脆弱拟杆菌的抗菌作用为头孢菌素类中最强，可用 实用外科杂志，２００１，２１（１）：４ ５郭静，张丽，段丽芳．９１６例Ｉ类切口手术围术期预防应用抗菌药物 于拟杆菌属引起的腹腔内感染，因此不必再联用替硝 调查分析．中国医院用药评价与分析，２００９，９（８）：５８２ 唑。此外有部分Ｉ类切口手术患者（疝气修补术、乳腺