文章编号：1001(880(2018 )2(%%2(7
201$ ,30:332-338
香豆素类化合物的抑菌活性研究
杨
亮
，姚晓远，丁
伟
！
天然产物农药研究室西南大学植物保护学院，北碚400716
摘
要
:香豆素类化合物是自然界非常重要的一大类天然化合物，在医学方面应用广泛，具有抗癌、抗炎、抗凝
血及抗菌等多方面活性，香豆素类化合物的农用生物活性也逐渐被重视。本文综述了近年来香豆素类化合物 在抑菌生物活性方面的研究成果，医学上主要对象是金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、铜绿假单胞菌、！溶血性链球 菌、流感嗜血杆菌、霍乱弧菌等;在农用抑菌方面则集中在青枯雷尔氏菌、辣椒疫霉病菌、白粉病菌、番茄灰霉病 菌、小麦赤霉病菌等。进一步，列举了 23种潜在的香豆素类化合物及其抑菌活性，简要分析了香豆素类化合物 抑菌活性的构效关系和作用机理。香豆素类化合物母核具有多个取代位点，可作为一种先导化合物，合成更加 有效的香豆素类化合物衍生物，具有广阔的应用价值。
关键词：香豆素类化合物;抑菌活性;构效关系;作用机理中图分类号：R914;S842
文献标识码：A
DOI: 10. 16333/j. 1001(880.2018.2.026
The Advances onAntibacterial Activity of Coumarins
YANGLiang，YAOXiao-yuan，DINGWei*
Laboratory of Natural Products Pesticides，Colle^0e of Plant Protection，Southwest University，Chongqing 400716，China
Abstract ： Coumarins are
of plant sources.
naturally derived studies
compounds have
been
fused benzene and a-pyrone rings which
the
biological activity
are of the
Recently，several conducted on
this
cers，anti-inflammatory，anticoagulants，antibacterial and antifungals. In study，the advances on
tivity of coumarins were summarized. The main target in medicine is Staphylococcus aureus，Escherichiv coli .，Pseudomonas
aeruginosa，!~hemolytic streptococcus，Haemophilus
infuenzae and Vibrii cholera，e
tc.，in the agricultural areas are con
centrated in Ralstonia solctnacearum，Phytophtyora capsici，Powdery mildew，Botrytis cinerea and Fusarium graminearum，
etc. Indeed，the structure-activity relationship and mechanism action of coumarins were analyzed. Coumarins have multiple substitution sites and widely application values.
can
used
as a
kind of lead
compound to
synthesize more
effective
Key words :coumarins % antibacterial activity % structure-activity relationship % mechanism action
香豆素类化合物（Coumarins)化学名称:2H-1-
价值的信息和参考。
benzopyran-2-one，具有苯骈a-卩比喃酮母核，主要分
布在伞形科、豆科、菊科、茄科、瑞香科等植物中，在 动物及微生物代谢产物中也有发现[1]。根据环上 取代基及其位置的不同，常将香豆素类化合物分为 简单香豆素、呋喃香豆素、吡喃香豆素和其他香豆 素[2]。本文通过对香豆素类化合物抑菌活性、构效 关系、作用机理等进行综述，突出香豆素类化合物作 为农用杀菌剂的潜在可能，希望能引起相关研究者 的关注，为香豆素类化合物的生物活性研究提供有
1香豆素类化合物
1820年，首次报道了新型的植物源活性物质-
香豆素类化合物，该物质从熏草豆（+py%cdorata
Ui^Fabceae)中分离获得[3]。直到1945年，发现
双香豆素对多种病原细菌具有抑菌活性，相应成果 刊登在国际顶级期刊SCienCe[4]。香豆素类化合物 具有来源广、种类繁多等特点，在超过800种植物或 微生物中发现了 1000多种香豆素类化合物及其衍 生物[5]。因此，化合物的生物活性挖掘和作用机制
收稿日期:2017-09-15 接受日期:2017-11-15
基金项目：国家自然科学基金（31*72041)%中央高校基本业务费
项目（XDJK2017D166)
!通信作者 Tel :86-23-68250953 % E-mail :dwing@swu‘ edu. cn
引起科学家的重视，其中研究最为深入的是简单香 豆素类化合物（图1 )。香豆素类化合物主要以单体 或异糖苷的形式存在于双子叶植物中，包括伞形科、
Vol. 30
杨亮等:香豆素类化合物的抑菌活性研究333
科、桑科、蔷薇科、茜草科、芸科、茄科;多种单子 植物如禾本科植物和 植物体内的 的化合物含 而果实中含 受到
[&]。
素类化合物
中，
[7’8]，植物不同
差异，其中 ，随后
和茎。
密
合成 ，
素类，植物在
的 产物，其中包括含
度
基的 素类化合
菌作程中发
物。在植物受到毫摩 够在侵
物侵染时，植保素
迅速聚集，扮演着非特异
菌侵
[']。东莨单内酯作为一种 草体内的重要植保素，在抵 着重要作用[#0]。
素类化合物，是烟
化合物的形成与植保素生物
菌侵染或
件时，会诱导产生多种结
图1香豆素类化合物结构式
Fig. 1The chemical structures of tlie coumarins
2
展
香豆素类化合物的抑菌活性研究进
球菌、大 菌、耐氧西林金黄色
较好的抑菌
球菌、铜
素
单胞菌均表 的抑菌
，其中
，对金黄色 球菌、耐氧西林金
2.1香豆素类化合物抑菌活性在医学上的应用
近
，
素类化合物对动物
得到
制
细菌和真菌、革氏阳
黄色葡萄球菌的最小抑菌浓度（minimum inhibitory
concentration，MIC)为 125 !g/mL。通过取代基比较
发现，香豆素类化合物在C-8 取代基，具 其抑菌
上游离的羟基
好的抑菌，而乙酰基衍生物降低[17]。Kaysei•等评价了 14种简单香豆
，发
7-羟基-5,6-二氧基
氧基
菌的抑菌（杀菌$ 菌、
coli)
研究[11]。许多香。研究发现秦皮乙
菌（E
素类化合物杀菌，对革兰氏
菌具
素和花椒毒素对多种 明显的抑制作用[12，13]，
菌如大
sche%hiu
素类化合物的抑菌
、金黄色葡萄球菌（1#E20C0CC9S
上
基取代时，抑制
佛手内酯
$具有
素、6,8-二基羟，7羟球菌、！溶 嗜
素对黄金色
素类化合物在？3、
单胞杆菌生[14]。从Ferulago
制了金
[1*]。制了
链球菌、肺炎链球菌、大埃希
单胞菌、变形杆菌、流感菌的
分
度 发
菌浓度MIC
素类化96 L
C-4
氏菌、肺炎克雷伯菌、
菌等8种不同 0.9 ~2.1 !M[18]。为 合物的抑菌生物 中 黄金色 16种
长，抑制生物膜形成和集
carduchorum中分离得
黄色
球菌和白色念株菌的抑菌
素
，Smyth
， 球菌具
Dastan等从Ferula pseudalliacea中分离得到了多种
素类化合物，其中倍半萜类 金黄色
、
球菌、大 素、
菌、
鹃花提取物中分离鉴
素 、 形
单胞杆菌[1&]。素类化合物包酯 ， 对金 色
43种天然或合成的 球菌的抑菌
素类化合物对，20余种香菌
， 其中
素化合物对 金色
素化合物对抗性菌株具有较强的抑菌活
334
天然产物研究与开发
Vol. 30
性，有助于提高现用的抗菌药剂的药理活性[1']。
C6spedes
制效果上，6,7-二甲氧基-4-甲基香豆素、滨蒿内酯表 现最佳，其次是7-甲氧基香豆素，这可能与化合物 的脂溶性和抗氧化性有关™。此外，从白芷(4-0)
等研究表明，7,8-二羟基-6-甲氧基香豆素
和瑞香素（7,8-二羟基香豆素$分别是在C-7和C-8 位上有羟基取代基，对细菌的抑菌活性最强;伞形花 内酯(7-羟基香豆素）、秦皮乙素（6,7-二羟基香豆 素）分别在C-7和C-6、C-7这两个位置上有羟基取 代基，抑制了霍乱弧菌生长;而8-甲氧基补骨酯素、
6,7-二
/a 'a5wrica $ [21]、非洲曼密苹果（Ma»ea africa- -a$[22]、墨西哥龙嵩叶（6)/a- =arra0〇-)lens) [23]、亚麻叶瑞香
Angelica lucida[26]等
[20]、_
叶
石蛇床（$)%*/9>cr*9>)[22]、芸香（Ruta graveo-
[24]、Ferulago campestris[25]、
甲氧基-4-甲基香豆素、滨蒿内酯对霍乱弧菌 多种植物的根、果实或茎叶提取
抑菌效果最差，表明C-7和C-8可能是香豆素类化 合物抗细菌活性的重要位点。7，8-二轻基-6-甲氧基 香豆素的抑菌活性优于7，8-二羟基香豆素，对霍乱 弧菌的MIC分别是25、200 !g/mL，对大肠杆菌的
MIC
所得香豆素类化合物也具有一定的抑菌活性。
根据香豆素的母核，合成新型的香豆素类化合 物及其衍生物，并评价生物活性也是近年来的研究 热点。研究发现，3-乙酰基香豆素化合物及其衍生 物、4-羟基香豆素化合物及其衍生物、香豆素噻唑类 化合物对病原细菌具有抑制活性[27 2']，同时，也有 部分研究表明，合成的香豆素类化合物具有显著的 抑真菌活性[30]。
分别是250、400 !g/mL。在这种情况下，可能
是C-6位上的甲氧基以及相邻的两个羟基，以电子 的方式激活苯环并增加化合物的亲脂性，导致这些 化合物对细菌具有更好的抑制活性。在对真菌的抑
表1
具有抑菌活性的香豆素类化合物资源
Table 1
编号
来源
Sources
Coumarins with antibacterial activity
化合物 compounds
作用对象 Target pathogens
参考文献
No.
科属活性部位 Family & Genus Active agent
Ref.
杜鸦花（5&〇-dendron tum Wall
lepido-
杜鹃花科
杜鹃属
花
金黄色葡萄球菌ATCC-29213 (S#E2ococcu
瑞香甙’瑞香素’瑞
aureu )、耐甲氧西林大肠杆菌（£*5)/5/〇〇-
香素昔、rhodonetin、
l resistente a meticilina )、金黄色葡萄球菌
rhodonin、 形
ATCC-15187 ( Staphylococcus aureus s) 、
酯
单胞菌 ATCC-9027# $*udomona>s aeru0n&a)异欧前胡素’欧前胡枯草芽孢杆菌（Facius 大肠埃希氏素’珊朝菜素’白当菌(Hcherihia col)、草本支孢霉（4ado*ori- 归素、东首碧内酯、 um he%arum)、白曲菌(Asp%ius candius)
17
白芷Dn0ela
dahurica 伞形科当
属
根 21
6ammea
na
非洲曼密苹果
a3ricaK
山竹子科
属
果实
4-苯基香豆素类化
金黄色葡萄球菌（Siaphylcoccus aureus )、热
合物（Mammea A/
带假丝酵母（Candida topical )、缓弧菌（Fi-
AA、Mammea A/BA、
rio anguillarum)
MAB 3)
枯草芽抱杆菌（Facius s;//)、大肠埃希氏 菌(Hchericha col )、变形杆菌（mia- ;/)、肺炎克雷伯菌（MPSPI pnemon/e )、 伤寒沙门氏菌（Sa/monea tyh )、沙门氏菌 (SalonPa 5* )、鲍氏志贺菌（Sh/ePa ;y- dh)、志贺菌（Sh/ePa * )、产气肠杆菌（Hn- 素、 形
成团肠杆菌（Hieroactr 酯'滨蒿内酯’秦皮 troactr aergenp)、
藤黄叠球菌（Sarcia lta)、 乙素、6-羟基-7-甲氧 agglmxan)、
基香豆素、7-甲氧基 表皮葡萄球菌（Staphylococcus epidermidis*、金
黄色葡萄球菌（Siaphylcoccus aureus )、霍乱 香豆素'东莨菪内酯
弧菌（F;o cholrae)、黑曲霉（Aspergillus ni- ger)、青霉（$en/iim noatm)、串珠德抱菌 (Guarim mon^/rmp )、德抱菌（Guarim Sorotchum)、水稻纹枯病菌（（h/otni *-瑞香素’瑞香甙’乙
酰基 形 酯、西
素
lani)
22
墨西哥龙蒿叶
4
Mexican Tarra-
菊科紫菀
属
、、
20
亚麻叶瑞香
Daphne gnidium L.
科属
茎
地衣芽抱杆菌（Faciu lnt*、大肠埃希氏
菌（Escherichia coli)
24
Vol. 30
杨亮等:香豆素类化合物的抑菌活性研究335
续表 1 ( Continued Tab. 1)编号
No.
来源
Sources
科属 活性部位化合物
compounds
作用对象
Target pathogens
参考文献
Ref.
Family & Genus Active agent
6
Angelica lucida
伞形科当
属
叶
金黄色葡萄球菌（cus aureus )、表 皮葡萄球菌（I epidermidi )、大肠埃希氏菌
阴沟肠杆菌（Hn#r&aUer 欧前胡素、白芷属 (HUerTUia ul )、
肺炎克雷伯菌（Me;eUa pneumoni脑、水合氧化前胡 clacae )、
ae)、铜绿假单胞菌 （ $eudo»nas aerugi&a) 素、独活素
白色念珠菌（Candida al/an)、热带假丝酵 母（4 #opia:)、光滑念珠菌（4 g:;a#)
26
2.2香豆素类化合物的农用抑菌活性
的5%就能达到完全抑菌的效果[37]。东莨菪内酯 在自然界中，香豆素类化合物作为植物合成的 苯并烷类次生代谢产物，具有许多重要的生物活性， 如抗微生物活性、调节病原菌与植物互作反应和紫 外线保护作用等。许多病原菌会诱导植物产生苯并 烷类化合物，其在体外具有抑菌活性，能够在侵染部 位阻止病原菌入侵，被认为是一类植保素[31]。羟基 香豆素类化合物会在病原真菌、细菌和病毒侵染部 位迅速聚集，这种现象通常发生在植物的叶部和茎 部，在阳光紫外线的照射，通过激发态质子转移反应 抑制病原真菌或细菌生长[3!]。
东莨菪内酯是茄科作物中重要的一种植保素， 具有抗病原细菌、真菌活性[33]。Modafai•首次发现 在斑鸠菊接种长喙壳菌，会诱导产生东莨菪内酯。 然而，后续研究发现东莨菪内酯在病原菌侵染部位 聚集速度较慢，很难完全抑制分生孢子的生长，喙壳 菌在接种点周围会缓慢繁殖[3+]。ROnguez等研究 了从木薯中分离的东莨菪内酯的抗菌活性，在体内 和体外检测了它对多种真菌和细菌的生物活性[35]。
Garcia等研究疫霉病菌侵染T 后，侵染
部位会产生东莨菪内酯，当浓度达到2 mM时，能够 有效抑制真菌的胚芽管伸长率和分生孢子萌发。同 时通过原位测试，发现接种！4 4后，在大部分抗性 克隆体中分生孢子萌发和侵染点显著降低。东莨菪 内酯对橡胶树炭疽病和黄瓜褐斑病菌也有抑菌活 性，完全抑制病菌孢子萌发和芽管生长的浓度要求 较高，是之前疫霉抑制浓度的2倍甚至更高[3&]。橡 胶树接种疫霉菌后发现东莨菪内酯含量在侵染部位 急剧增加，同时2 mM东莨菪内酯能够有效抑制$
菌丝生长。为了进一步筛选有效的抗真
菌化合物，从苦楝籽仁中成功分离东莨菪内酯、香兰 素、松脂醇等物质，采用微量稀释法测得东莨菪内酯 的最小抑菌浓度为1.50 mg/mL(折合7.8 mM)。 尽管单一物质的活性较低，但当东莨菪内酯与上述 物质混合，其生物活性能够大大加强，仅仅添加MIC
作为一种抗真菌剂，作用机理主要通过抑制芽管生 长及分生孢子萌发。羟基香豆素类化合物对病原细 菌具有较好的抑菌活性，其中瑞香素(7，8-二羟基香 豆素）、秦皮乙素（6,7-二羟基香豆素）、伞形花内酯 (7-二基香豆素）对煎科青枯雷尔氏菌（
Za-acearam)的 EC*〇分别为 8.73 mg/L、24. 75 mg/L、
37. 15 mg/L，显著高于对照药剂噻菌铜（Thiodiazole
Copper)[38]。蛇床子素作为一种香豆素类化合物，
具有苯骈&吡喃酮的核心结构外，还有异戊烯结 构，异戊烯结构化合物作为植保素在抗病中发挥着 重要作用[3']。王超等研究了蛇床子素对辣椒疫霉 病菌、番煎灰霉病菌、小麦赤霉病菌等病原真菌具有 显著的抑制作用[40]，尤其是对瓜类白粉病菌具有特 效，通过在江苏、山东、云南等地不同环境条件的田 间示范表明，1%蛇床子素水乳剂对瓜类、草莓、花卉 白粉病有特效（防效在95%以上），另对蔬菜霜霉病 和蚜虫有兼治作用，目前产品已通过法国爱科赛尔 (北京)认证中心的有机农药认证[41，42]。
整体而言，香豆素类化合物的农用抑菌活性大 部分集中在抗真菌活性，而对细菌的抑制作用和作 用机理方面研究尚处于起步阶段。
2.3香豆素类化合物抑菌活性的构效关系研究
香豆素类化合物的取代基及取代基的位点影响 着抑菌活性，3-乙氨香豆素类化合物的抗菌活性可 随酰基团链的延长而提高;通过构效关系评价发现， 高抗菌活性的化合物需要具备脂溶性（被动扩散进 入菌体)及平面型结构而避免长链结构（辅助化合 物更易进入细菌细胞壁）[43]。另外，香豆素类化合 物母环上C-6和C-7位点上的游离羟基是抑制细菌 活性的重要官能团，同时在C-8位点上有游离的羟 基取代基，具有更好的抑菌活性，而乙酰基衍生物会 降低化合物的抑菌活性[17]。也有研究发现，香豆素 类化合物在C-7和C-8位上有羟基取代基，表现出 对细菌最强的抑菌活性。母环上7位有一个甲氧
336
天然产物研究与开发
Vol. 30
基，6位和（或$ 8位存在游离羟基使得香豆素类化 合物具有广谱性抑菌活性，具有游离羟基香豆素的 抗菌活性可能与其酚羟基结构的消除自由基、抗氧 化功能有关[20]。香豆素类化合物上含甲氧基取代 基的存在对其抗真菌活性至关重要，其抑菌活性可 能与含甲氧基数量相关，同时化合物取代基的电位 和极性对抑菌活性也有一定的影响[18]。通过整合 文献，我们发现香豆素类化合物抑菌活性（细菌和 真菌）的作用官能团不尽相同，整体而言，香豆素类 研究发现东莨蓉内醋对大肠杆菌（Hsc5e%5ia c&$ 有较好的抑菌作用，其作用位点在细菌二分裂必需 蛋白FtZ的了7回路，通过分子对接发现，主要与T7 回路的天冬氨酸（As)结合[47]。36肽脱甲酰基酶和DNA连接酶
目前，大量植物源活性化合物对病原菌潜在的 作用靶标蛋白集中在肽脱甲酰基酶、DNA旋转酶、
DNA拓扑异构酶IV、UDP半乳糖变位酶、蛋白酪氨
酸磷酸酶、细胞色素P450、DNA连接酶等。Setzer 化合物的抗细菌活性与游离的羟基有关，在C-6、C- 7、？8位点有羟基取代基时，抑菌活性显著增强;抗 真菌方面则与甲氧基取代相关。但是关于香豆素类 化合物抑菌活性的构效关系研究，还没有形成完整、 系统的认识，有待进一步研究和完善。
3
香豆素类化合物的抑菌作用机理研
究
目前，香豆素类化合物的抑菌作用机理研究还 较少，取得的进展分为以下几个方面：3.1
破坏细胞膜（细胞壁）的正常功能
简单香豆素化合物的抑菌活性可能与其被动扩 散有关，由化合物的亲脂性和平面分子结构决定。 香豆素化合物取代基简单化、避免大基团，有利于促 进化合物穿透细菌细胞膜[44]。香豆素化合物的抑 菌作用机理与细胞膜密切相关[18]。研究表明，羟基 香豆素化合物攻击病原菌的细胞膜或细胞壁，导致 细胞膜功能受损，使得细胞内容物外泄，造成细胞出 现中空现象，最终导致病原菌死亡。Lee等研究发 现，伞形花内醋（UmHelliferone $、秦皮乙素（Escule-
tin $和香豆素（coumarin $能够破坏细胞膜结构，显著
抑制大肠杆菌生物膜的形成[45]。我们课题组通过 香豆素类化合物对病原细菌的抑菌活性研究，发现 瑞香素（Daphnetin)、秦皮乙素（Esculetin)和伞形花
内醋（Umbelliferone$破坏青枯菌细胞膜结构，造成
细胞中空现象[38]。
3.2抑制病原菌生长所需的关键调控蛋白
病原菌的多种生长所需的调控蛋白也是香豆素 类化合物的重要靶标位点，研究表明，香豆素类化合 物在对细菌和真菌具有强烈的抑制作用，以香豆素 为基础的抗生素药物香豆霉素A1、新霉素和氯霉素 等通过抑制拓扑异构酶^亚基与ATP的结合，阻止 其催化ATP的水解而阻碍DNA复制[46]。细菌二分 裂过程也是香豆素类化合物作用靶标位点之一，有
等研究发现，561种抗菌化合物中的酚类化合物对 上述六种靶标蛋白的结合程度最佳，而萜类化合物 的靶向结合程度最差，酚类化合物中包括了 11种香 豆素类化合物，而最敏感的靶标蛋白是肽脱甲酰基 酶和DNA连接酶[48]。
4展望
在国家提倡两减“减少农药的用量、减少化肥
的用量”的背景下，采用植物材料或植物源化合物 防治植物病虫害不失为一种绿色、生态的防治策略。 香豆素类化合物作为一种重要的植物源化合物，具 有来源广、生物活性多样、对环境友好、不易产生抗 药性等优势。因此，选择合适的植物源化合物，进行 生物活性评价和机理研究，有助于切实解决农作物 病害难防难治问题，能够成为一种开发绿色农药的 重要渠道。
我国虽然具有极其丰富的植物资源，但香豆素 类化合物的研究起步较晚，且多数研究集中在有效 化合物的分离鉴定及初步活性评价方面。大量的香 豆素类化合物生物活性和作用机理仍未清楚。针对 分离、纯化得到的香豆素类化合物进行生物活性评 价，寻找高效低毒的先导化合物，在此基础上进一步 挖掘同类化合物的定量构效关系和潜在的新型靶 标，从定量构效关系和新型靶标位点出发，筛选出效 果更加突出的香豆素类衍生物，从而为农作物病害 防控提供理论依据。但将其开发成行之有效的药 剂，仍需要开展大量的研究工作。
4.1 3D-QSAR解析香豆素类化合物的抑菌活性和 定量构效关系，定量分析化合物的结构参数与抑菌
的
。
筛选已报道具有抑菌活性的香豆素类化合物， 评价对煎科青枯雷尔氏菌、野火菌的抑菌活性，根据 结构特点进行二维定量构效关系分析(2D-QSAR)、 三维定量构效关系分析(3 D-QSAR $，构建定量构效
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杨亮等:香豆素类化合物的抑菌活性研究
2017,7:116-120.
337
关系模型，筛选与抑菌活性最相关的取代基或理化 参数。
4.2目前香豆素类化合物生物活性研究仍处于起 步阶段，进一步明确化合物的靶标蛋白，靶向合成和 筛选更加有效化合物。
目前，香豆素类化合物对动物病原细菌的作用 靶标集中在丝状温度敏感蛋白Z( FfZ)和DNA拓 扑异构酶[47(9]。但在植物病原菌的作用机理方面， 香豆素类化合物的作用靶标仍是未知的。因此，选 12 Mokdad-Bzeouich I it al. Oligomerization of esculin improves
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14 DVmeida RE，e《al Comparison of seven structurally related
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