他汀类药物多效功能的研究现状

他汀类药物多效功能的研究现状

他汀类药物（羟甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂）是一种有效的降脂药物，能降低糖尿病、冠心病及动脉粥样硬化（AS）并发心血管事件的风险.［1］，且具有抗炎、免疫调节、抗氧化、抗血栓形成、稳定血管内皮、抗凝血等作用。他汀类药物对多发性硬化病、类风湿性关节炎及其它炎症性疾病有一定疗效，他汀类药物早期应用于健康人群中，将会最大限度地降低心血管疾病的风险。

目前，心脑血管疾病死亡率位居各种疾病之首。据统计，全世界每年死于心脑血管病的人数约1 550万，是同期总死亡人数的1/4.［2］。在现实生活中，患心脑血管病的年龄日趋年轻化，最近在北京市15～39岁死亡组尸检中，有动脉粥样硬化表现者占74％，其中冠状动脉狭窄超过管腔一半者占25％。急性心肌梗死和不稳定心绞痛患者病情常反复发作或发生难治性心力衰竭，溶栓治疗只能使急性心肌梗死患者血栓溶解冠状动脉再通率达60%～80%，疗效最好的加速tpA溶栓仅能使54%的冠状动脉栓塞再通，但不能解决斑块狭窄问题。残留附壁血栓溶解后1年内有20%～30%可出现再闭塞而发生心肌梗死。冠状动脉介入疗法挽救了大量病人的生命。但术后再狭窄问题仍是全球性难题。但从发病机制着手，在动脉粥样硬化始动前在健康人群中早期应用他汀类药物，可早期预防心血管事件发生。

AS的发生发展是复杂且隐潜的动态慢性病理过程，其始动步骤很可能是动脉内皮功能障碍，涉及的因素很复杂，但主要因素有高血压、高胆固醇、吸烟、糖尿病等。高胆固醇血症是AS一个独立的重要危险因素。一般认为，血浆总胆固醇（TC）和低密度脂蛋白（LDL）水平与冠状动脉粥样硬化性心脏病（CHD）发生率呈正相关。研究表明，血TC每下降1%，CHD发生率下降2%.［3］。他汀类药物能有效地调节血脂和减少血栓形成，因而可以减少CHD的发生，一般可使冠状动脉事件下降24%～34%，且安全性大，长期应用易于耐受。

1他汀类药物多效功能

常用的他汀类药物有阿托伐他汀、西立伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀。CHD一级、二级预防的大型试验一致证实，他汀类药物在调节血脂的同时，还有其他多项功效，能有效降低CDH的发生率和死亡率。西苏格兰CHD预防研究小组.［4］将6 595例有中度高胆固醇血症（LDL-C 4.0～6.0mmol/L）但无CHD证据的男性随机分成服用普伐他汀或安慰剂2组，进行一级预防试验。服药组显示首次心血管事件减少约28%。北欧辛伐汀生存研究组.［5］对4 444名血清LDL-C水平中度升高且具有心肌梗死和（或）心绞痛的对象，采用随机、双盲、安慰剂对照的二级预防试验。一组用辛伐他汀，另一组用安慰剂。经与5年研究，服他汀类组各种原因死亡率下降30%，心血管病死亡率下降42%，治疗得益随时间而增加。Sacks等.［6］对4 159例有心肌梗死病例进行为期5年的双盲随机及安慰剂对照的临床研究。入选者TC＜240mg/dL（平均209 mg/dL），LDL-C 115～174 mg/dL（平均139 mg/dL）。两组分别给予普伐他汀40 mg/d或安慰剂治疗。结果显示，普伐他汀组可使致死性CDH事件或非

致死性心肌梗死的危险下降24%，使需要经皮冠状动脉内成形术（PTCA）或冠状动脉搭桥术（CABC）的危险性下降27%。该试验表明，对TC处于平均水平的心肌梗死病人，他汀类药物除调节胆固醇作用外，还具抗炎、溶栓、调节免疫等功效，从而显著地减少CHD事件的发生。科研人员.［7］用普伐他汀对缺血性心脏疾病患者进行为期5年的干预研究，同样采取随机、双盲分组的方法。共有9 014例既往有心肌梗死或心绞痛病史的患者入选，入选者TC为155～271 mg/dl，干预组服用普伐他汀40mg/d，对照组服用安慰剂。结果显示，心肌梗死复发率降低29%，CHD死亡率和总死亡率分别降低24%和23%，脑卒中降低20%。Down等.［8］采用随机双盲方法，将无心脏病证据的人群分为干预组和对照组，其中男性5 608例，女性997例；年龄45～73岁；入选人群平均TC 221 mg/dL（5.7 mmol/L）；LDL-C 150 mg/dL（3.9 mmol/L）；高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）：男性平均为36 mg/dL（0.9 mmol/L）,女性为40 mg/dL（1.0 mmol/L）。洛伐他汀治疗组5年末结果显示，心血管事件的危险较安慰组低37% ，PTCA手术降低33%，不稳定心绞痛减少32%（在治疗第1年即显示差异）。上述研究均显示，他汀类调脂药物不论对有无冠心病及TC是否正常的人群均有良好的预防或降低心血管事件的作用。据此，我们倡议对健康中年人群可适当应用他汀类药物，以便把动脉粥样硬化消灭在内皮障碍启动阶段之前，把心血管事件降低到最低水平。

动脉造影观察显示，他汀类药物在降低胆固醇水平的同时可延缓冠状动脉粥样硬化的扩展，并使硬化斑块退缩。这提示他汀类药物具有纤溶功效。科研人员对20 536例患者平均观察5.3年，结果显示，辛伐他汀可降低心肌梗死发病率，亦可显著降低脑卒中的危险，不仅使高脂血症患者受益，即便TC≤正常值的冠心病和糖尿病患者也同样受益，无论病人的年龄、性别、基础LDL-C、HDL-C、TG、apo-A、apo-B水平如何，不论是否伴发高血压，不论入选时是否服用心血管药物、阿其匹林、β受体阻滞剂、ACE抑制剂或钙通道阻滞剂，不论吸烟、饮酒、肥胖状况如何，辛伐他汀降低心血管事件和冠状动脉事件的危险是显著而一致的。心脏保护研究对他汀类药物的评价是效果显著，得益范围广。据此他汀类药物也应该是青年人的良药，从青年期就开始预防AS，心血管事件的危险率势必会大大下降。

2他汀类药物的调脂机制及不良反应

在人体内，3分子乙酰辅酶A缩合成1分子β-甲基-3-羟戊二酰辅酶A（HMG-C

OA），在HMG-C

OA还原酶的作用下还原成甲基羟戊二酸，再经

OA还原酶是这一过程的限速酶.［9］。

一系列的生化反应合成胆固醇。HMG-C

如果该酶受抑制，胆固醇的合成就受到影响。他汀类药物及其水解产物的侧链与HMG-C

OA的结构非常相似，能竞争性与HMG-C

OA还原酶结合，从而降

低了该酶的活性而抑制胆固醇的合成，肝细胞内胆固醇合成的减少又刺激了细胞

表面低密度脂蛋白（LDL）受体数目代偿性增加，加速循环中LDL-胆固醇的清除，使血清总胆固醇水平下降。他汀类药物还存在以下作用：①改善内皮功能，

可能与他汀类药物介导内皮NO合成作用有关.［10,11］；②他汀类药物对血管平滑肌及巨噬细胞的增殖会产生抑制作用［.12］，改变动脉粥样斑块内的细胞构成；③减少血栓形成，和减轻动脉粥样硬化斑块的炎症反应。④抗炎、免疫调节、抗氧化、抗血栓形成、稳定内皮等功能；⑤他汀类药物可能有延长凝血酶原时间作用.［9］;他汀类药物多在肠道吸收，肝脏代谢，胆道排泄，少数经肾排泄，有很好的耐受性和安全性。

他汀类药物不良反应有多方面：①消化系统：消化不良、恶心腹痛、ALT或AST升高，转氨酶升高超过正常3倍的发生率为1‰左右，且与剂量有关，一旦发生即应停药，一般在停药后2～3个月内转氨酶可恢复正常；②神经系统：失眠、头痛、视觉障碍和周围神经病变.［13］；③泌尿系统：肾功能衰竭；④肌肉毒性：肌磷酸激酶（CK）升高，肌痛、肌触痛、肌无力，最严重的是横纹肌溶解症。横纹肌溶解症的诊断依据：肌无力、肌痛、跛行、CK升高至正常值上限的10倍以上，血清ALT升高到正常上限的3倍以上，肌肉活检为非特异性改变，肌电图示肌病表现，肌球蛋白尿。单用他汀类药物肌病发病率为1‰，且与剂量有关，与联合用药有关。一旦发生，立即停药，肌病是可以逆转的。若误诊而继续服药则可导致横纹肌溶解和急性肾功能衰竭等严重后果。联合应用对细胞色素P450途径产生抑制的药物则会因抑制他汀类药物代谢，增加其血药浓度而会增加发生肌病的危险。这些药物包括环孢霉素、红霉素、克林霉素、吡咯类抗生素、蛋白酶抑制剂等；与贝特类或烟酸类药物合用会增加肌病发生机会。肝、肾功能不全、甲状腺功能减退、严重感染及高龄亦增加肌病的危险。多中心分析发现，口服他汀类药物5年，未发现他汀类致癌的危险性。他汀类药物对孕妇、哺乳期妇女、肝活动性病变或转氨酶升高而无法解释者及对本品过敏者禁用。

他汀类药物自1987年应用于临床至今20多年来，大量研究证实，他汀类药物的调脂作用和抗动脉粥样硬化作用明显。他汀类药物在理论上毒副作用不少，但临床实践中很少发生，应该说他汀类药物是安全可靠的。

4参考文献

［1］刘威 译.他汀类药物与心血管疾病患者的脓毒血症人群队列研究［J］. 柳叶刀中文版，2006，3（2）：142-143.

［2］洪昭光. 让健康伴随着您［M］.海南：海南出版社，2002，9-11.

［3］王迪浔. 病理生理学［M］.北京：人民卫生出版社， 1994， 399.

［4］Sgeogerd J，Cobbe SM, Ford I, et al. Prevention of coronary heart disease with pravastatin in men with hypercholesterolemia［J］.J N Engl Med, 1995,333:1301-1307.

［5］Scandinavian Simvastatin Survival Study Croup. Randomized trial of cholesterol lowering in 4444 patients with cornary heart disease: the Scandinavian Survival Study（4S）［J］.Lancet,1994,334:1383-1389.

［6］Sacks FM.Pfeffer MA, Move LA, et al. The effect of pravastatin on coronary events after myocardial infarction in patients with average cholesterol levels［J］. N Engl J Med,1996,335:1001-1009.

［7］］Long-term intervention with Pravastatin in ischemic disease(LIPID) study group. Prevention of cardiovascular events and death with Pravastantin in patients with coronary artery disease and a broad range intitial cholesterol levels［J］.J N Engl Mel, 1998,339:1349-1357.

［8］Down JR, Clearfreld M, Weis S. et al.Primary prevention of acute coronary events with lovastatin in men and women with average cholesterol levels. Results of AFCAPS/Tex CAPS［J］.JAMA,1998,279：1615-1622.

［9］汤光. 现代药物学［M］. 北京: 中国医药科技出版社，1997，437.

［10］ National Cholesterol Education Program).Guidelines of the second adult treatment panel［J］.JAMA, 1993, 267: 3015-3023.

［11］Lanfs U,Fata VL, Plutzky J, et al. Vp-regulation of endothelial nitric oxide synthase by HMC－CoA reductase inhibitors［J］.Circulation, 1998,97:1129-1135.

［12］Endres M, Lanfs U, Huang Z, et al, Stroke protection by 3-hydroxy-3-methylglutray (HMC)-COA reductase inhibitors mediated by endothelial nitric oxide synthase［J］. Proc natl acad sci USA,1998,95:8880-8885.

［13］郭战宏 译. 心脏病学的争论（1）：稳定性冠心病［J］.柳叶刀中文版，2006，3(2):214.