DOI:10.13294/j.aps.2013.05.004生理学报的研究进展姚金晶梅岩艾复旦大学生命科学学院上海摘要营养素是神经营养因子家族中的激活个新成员其基因可由神经活动或神经在神经元可塑性及神经元再生屮发挥实验表明能够促进神经元突起的生长和分支着重要的作用近年来的研究证实不仅参与神经系统中多项生理功能的调节还在血管生成以及相关肿瘤的发生如何发挥其生物活性及目中扮演着重要角色本文将综述蛋白的翻译表达和调控机理生物学效用并围绕前研究中存在的热点和难点进行讨论关键词神经突起因子神经可塑性血管生成肿瘤中图分类号又名神经突起因子是种作用的下游因子细胞凋亡在促进突触成熟防止神经新近发现的与神经可塑性相关的神经营养因子促进神经元分化保护运动神经元以及能促进神经元轴突的轴心以及树突的生长突触的成熟有利于促进血管生成等许多方面发挥着重要作用进而调节突触环路的形成白基因编码它是由条编码糖基磷脂醜肌醇的生物士特性锚定的糖蛋神经系统的⑴除了在年美国麻省理工学院的以色列籍科学家脑表达以外在肝组织有中度的表达以谷氨酸类似物红藻氨酸盐在心肺卵巢也有定程度的表达作作为诱导物刺激大鼠海马齿状冋并在其中为神经活动和神经营养素共同筛选到系列与长期可塑性相关的基因其中之484生理学报命名为发现光刺激可诱导大鼠视觉皮质中年并的表达次为海马皮层大脑皮层和小脑在嘆球基因严格限制在输出细胞层等对从人类脑皮质进行了研究文库基因的启动基因是应基因中筛选得到的印发发现它的表达产个与可塑性相关的早期快反物能促进神经突起的快速生长神经突起因子因而又将其命名为其表达受到多种信号通路多个转录因子和启动子的调节等的研究表明与突基因简介基因的结构人类的区触可塑性相关的信号通路的激活可直接诱导表达号染色体短臂而自目身又可以作为转录因子激活其它的下通过外源性给基因位于第游基因前认为的启动可能受两种相互带亚带全长为其中开放含有独立的机制的调节可以通过等叫读码框个内含子予脑源性神经营养因子时孵育神经元发现个外显子分别编码途径诱导对表达但同对氨基酸残基序列基整个编码区白共有他们发现受体抑制剂只能阻断的表达序列表达的蛋个氨基酸残的诱导却不能阻断的诱导其中第位为个氨基酸残基为信号肽序列锚定位点第提示还有其它途径可以启动等—剩余的个氨基酸基序列而另外在前人的基础上又发现神经活动可以￡残基被认为是其核心部分因的中有将人与鼠的其中激活甲基天冬氨酸进行对比结果显示人类的受体子内流导致型电压敏感钙通道开放个核苦酸与鼠不同个存在于密码引起妈离白子的摇摆区域酸残基的改变并不影响氨基酸的组成进而激活钙调蛋白依赖的蛋激酶和两个则发生在隣脂酷肌醇信号肽序列导致氨基即鼠到人但这细胞分裂素蛋白激酶些改变并没有影响信号n的疏水作用源序列比对分析显示大鼠和人类通路最终促使并与反应元件结成熟的憐脂酰肌醇连接蛋白的同源性为同合蛋白和其它协同因子激活结合基因在不同物种间基因的启动子有较高的保守性其中人与鼠的同源性最高为启动转录此外除了突触刺激可以激活外细胞外信号如神经递质激素和生基因的分布及其发育变化等样本的结果表明其次为肝脏和肺也有发现其表达可观察到区域长因子也能够通过活化依赖的途径刺激活通过原位杂交实验发现化神经元的自表达这提示在神经发定的作用基因在哺乳动物的很多组织中都有表达来人体生的非突触信号通路中可能也具有基因主要存在于脑组织当神经系统的各部分开始分化时蛋白的翻译表达和调控成熟的是以研究显示此外心脏和骨骼肌等其它组织中蛋白分子量为白两种形式它具⑼有可溶性和膜锚定蛋其中膜锚定蛋白幵始分布于亚脑室和过渡序列锚定在细胞膜的外侧等的在胚胎发育的早期基因的分布相在大鼠的胎脑和成年大脑皮质中对广泛主要分布于海马皮质外侧膝状体第以可溶性蛋白为主要存在形式膜锚定蛋白仅在成在胎脑对脑神经和背根神经节等而在年期有低水平的表达这很可能与出生后的新生期至成年期嗅球的表达发育不同时期扮演的不同角色有关脑发育早期作为调节者在胎主要集中在与可塑性相关的区域海马齿状回颗粒而在胎脑发育的晚期作为细胞的锥形神经元目视网膜神经节的主要靶基因也是依赖于神经活动来发挥调节作用的生长和分化因子标和视神经的上丘层以及小脑颗粒细胞和蒲肯的翻译表达在胎脑发育的不同时期所野细胞在成年期的脑组织中受到的调节机制也不同等㈣的研究表明呈区域性分布其中以海马齿状回的表达最高其在胚胎发育的早期的翻译表达是活动非依姚金晶等的研究进展赖性的而到了晚期和成年期则主要变为活动依赖元细胞的迁移细胞上等对种能持续繁殖的小性的翻译表达这种翻译表达上的时空模鼠神经元迁移模型细胞的研究显示在该种式与活动依赖的生理学可塑性相致的表达量高于另种不能迁移的细胞模型细胞同时当过量表达或者敲除的生物学效用是神经活动和基因后共同作用的下游因细胞的迁移得到了相应的增强或抑制而对小鼠皮层中间神经元的在体实验也子在个体发育期能促进轴突和树突的生长以进步印证了该结论及突触的成熟究调节突触环路的形成因而在神抑制神经元凋亡促进神经元再生神经元的增殖和凋经再生领域有着良好的应用前景此外近期的研在神经系统的发育过程中也逐步表明对血管的生成肿瘤亡之间的动态平衡对于整个神经系统形成正常的形的生长抑制等方面有其独特的作用态发挥正确的功能具有极其重要的作用等最终使对神经元及神经系统的作用促进神经元突起的生长及神经元迁移等以体外培养的报道细胞为实在哺乳动物的前脑发育期间过表达能够阻止特定祌经元始祖细胞亚群的凋亡得前脑的大小和形状大于正常对照组明体内实验证验对象通过对细胞内了基因的过表蛋白对未分化的脑皮质始祖细胞的存达和沉默的作用探究在神经生长因子活是必要的泌型二种的活性在胎鼠的大脑中鉴定到可溶性和分通过引入对诱导的细胞分化中所发挥蛋白它可以通过阻断实时分析表明基因就已经被上调了细胞对在由来避免皮层细胞的凋亡引起的细胞神经样突起能被观察到的数基因特异性沉默的夕卜发现无论在体内还是体蛋白对未分化的皮质祖细胞的小时前其内源的基因的过表达增强了括的应答包存活都是十分必要的等少突胶质糖蛋种轴突的标记抗体阳性的磷诱导产发现大鼠脊髓损伤后在有髓鞘酸化神经丝蛋的比例上升白水平上升产生神经突的细胞丝分裂期后的神经元内与整合素与对照组细胞相比白和微管相关蛋白协调表达并生的神经突起的平均长度更长与此相反对协同促进背根神经节细胞突起的生长这些数表明脊髓损在局部给予基因的沉默则明显减少据表明了神经突起的生长伤后利的微环境外源性突再生为神经再生和运动功能恢复提供了有在细胞中诱导的等㈣的研究也证实神经生长起到调节器的作用能促进大鼠急性脊髓损伤后伤区轴在运动神经元的轴突以及神经肌接头突触的发育神经系统中并能促进大鼠后肢运动功能的恢复成熟过程中也有重要的作用大脑在中枢促进并巩固突触回路的形成等卿将脊髓的运动神经元表达高水平注入成年大鼠的齿状回的雄性激素受体实验证实激发了稳定的长时程增强效应他们还发现这类神经元的神经突生长由睾丸激素或者素经型还原酶生成的衍生物由睾丸激以及细胞骨架相关蛋白的表达被共同上调表二氢睾酮等明二者参与了突触生成轴突向导和谷氨酸受体聚所调节集提示作为个执行者参与了通过构建能持续分裂而且能表达小鼠同时具有运动神经元特征控制的突触可塑性调控以及对记忆的巩固在哺乳动物的视觉系统中子调节器的作用的杂交瘤细胞系起到个分为在突触发育早期的非活动依赖性模型进行研究发现在细胞中和晚期的活动依赖性分泌期间生长促进突触的成熟能协调突的表达被雄性激素选择性地上调了若以特异性的触后神经元的树突与对应的突触前神经元的轴突的在其综述中提到对此外表达进行抑制则雄性激素对神经突起生长的效用会被完全阻断新生的轴突分支接触的树突中能够促进神经受体的不成熟突触部分是只有最新的研究表明另部分是同时含有486生理学报受体和受体的较为成熟的突触越殖进而刺激了神经细胞的发生㈣越来越多的研发现在卡波氏和成熟的突触接触就越能促进新生轴突稳定的时间究证明调节神经元功能的效用同样能发并最终被保持下来形成新的突触联系生在非神经元细胞上等—的过表达有利于将受体募集到突触而轴突接触并促进分成熟肉瘤相关疱疫病毒树突分支的稳定的神经回路回路的形成了这些稳定的树突感染所引起的人皮肤微血管上皮细增支可以持续引导突触网络发展以形成复杂胞殖和聚集现象中的表达被明显上调这也阐释了为何能促进突触同时过表达进行正向能引起细胞的增殖除了对调控的研究等小鼠与通过低氧诱导在上皮细胞中的表达等通过构建的生理功能条件性敲除小鼠结果显示反向探究发现其可能在血管导向和网络形成中发挥类似神经元轴突向导作用等发现通过给予人胳静脉内皮野生型小鼠相比延迟其神经元树突及轴突的发育明显对成年的细胞重组的能够促进内皮细同时相应位置神经元的树突小棘也不能够胞的迁移以及促进肿瘤组织中血管的生成为可以被看做是因而认被有效维持观察显示不仅如此小鼠种血管生长因子与野生型相比虽然其树突小棘的数量对肿瘤作用鉴于能促进内皮细胞的增殖和迁移在相关肿瘤的发生上近乎相等但是具有功能的突触还是较野生型要少恐惧记忆和水迷宫实验结果显示已经有研究者尝试探究小鼠需要更长时间的训练才能达到与野生型小鼠发展中所扮演的角色的观点但目前的研究存在两种不同首次发现稳转细胞的突起增多相近的学习记忆表现是巩固成熟突触的随着对因此等认为等细胞和基因的细胞形个重要因子基因是治疗抑郁症的潜在班点研究的不断深入等％态由圆形向梭形转变而这正是卡波氏肉瘤发生的的可在注射部位发现它的作用被个重要环节如将稳定表达周后陆续揭示最近的研究显示以腺病毒包细胞注射到裸鼠体内装的进过表达质粒侵染小鼠海马神经元步研究表明过表达能有肿瘤形成这似乎意味着是肿瘤形成的够使被侵染的神经元上树突小棘的密度显著增加个正向调控基因等甚至观察到在某的表达高度上调能够逆转由抑郁些肿瘤引起的低氧区域中因而认为症建模引起的小鼠海马神经元树突小棘密度的减少现象是肿瘤低氧的标记分子的研究显示但是更为有趣的是内对小鼠进行抑郁症建模处理等将表达的会引起其脑达后表达的下降而当采用慢病人肝癌细胞接种至裸鼠体内与对照组相比毒干扰手段沉默小鼠海马神经元基因的表表达组减小了定论的组所形成的肿瘤尽管在肿瘤组织的血小鼠会产生类似抑郁症的行为学表现上述管密度上有显著的增加但是其肿瘤体积却较对照对肿瘤的作用尚无结果表明基因可以作为抑郁症研究和治目前疗中的个关键基因针对的研究将会受其机理也不明确但其作为肿瘤治疗研究中到越来越多的关注并且在抑郁症防治的研究和应个新靶点已经越来越得到大家的关注用中发挥重要的作用的其它生理学功能问题与展望除上述作用以外对血管生成的作用在周围神经的再生中要也有学者发现在其丰富的血液供应非常重它生理神病理变化中扮演着些特定的角色如在等精它通过影响神经的内微环境的稳态和施旺氏细肝脏组织的再生作用中在精神分裂症了胞的增殖养物质从而影响轴索的再生和髓鞘的再生成神经疾病中都观察到表达的变化而神经元的发育和分化也依赖于血管提供氧气和营但作为种神经营养因子在神经系统中在成年动物的中枢神经系统中的研究证实发挥的作用还是最吸引人关注的成年哺乳动物中自内皮细胞能促进神经干细胞在血管的微环境中增枢神经系统中的神经元受损后轴突不会发地再姚金晶等的研究进展生其再生受内在和外在因素的限制如受损的神列上相似外影响在表达的时间和空间上也存在着相互经元的内在生长潜能再生微环境的改变神经营并且还能组成异源二聚体和养因子的作用和生长抑制因子的阻断等等突触的发育成熟的的基因调节机制是否相似二者蛋白产物的生理功具有促进神经细胞突起的生长及其分支和能是否存在差异等相关问题在研究时也值得关注成熟调节突触回路的形成抑制神研究的深入被发现至今己近其在神经系统发年相信随着对其经细胞凋亡等作用的应用前景因此在神经再生领域有着广阔神经元再生神经系统相关疾病以及肿瘤治疗等领域的基础研究和值得注意的是的是种存在于质膜外侧进而临床应用的前景将会给我们带来更多的惊喜锚定蛋白而且它有可能通过特殊的蛋白酶作用以旁分泌的机制进入培养液或组织液可能在相邻细胞上发挥作用因此在以转染的方式研允基因的过表达或几默时除了分析转染成功的细胞外应该对所有的同处理的内即包括未转染成功的细胞在便更加合理有进行研究的细胞整体进行分析以全面地分析实验结果此外目前只白⑷大多数研究都是运用大鼠的全长实验室采用去掉蛋白成分的蛋因此究竟两种蛋白的作用有没有差异步探讨有何差异都需进序列的发挥作用不仅如此描定斗疋否存在其特异的膜上受体或者是否借用其它神经营养因子生长因子的受体进而也需要我们去深入研究和探讨虽然对于的生物效用有不少研究但“的作用是否需要通过受体以及可能涉及的细胞内信号传导机制很少挪道等同近期的研究表明可以过细胞膜上的胰岛素受体发挥其作用用重组人不含铺定序列解育小脑颗粒神经兀可使上电压门控外向钾电流的幅度显著增加深入的研究表明这种增加是由于特异地增加了亚单位在°转录及翻译水平的效率而实现的的激活作用涉及到而他—信号通路和通路的激活性阻断剂的调节作用进步研九显不给予对特异能够完全阻断而和免疫组化等实验也证明的磷酸化及下游信号分子能够引起的磷酸化因此可以推测可能通过激活细胞膜上的是直接与激活使得细胞产生相应的应答步验证但结合抑或是通过其它途径间接。还需要通过实验进年了等在小鼠和人体内还发现的类似基因两者除了在基因序488生理学报席绍松中国修复重建外科杂志
