・１Ｏ６・ Ｃｈｉｎｅｓｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｉｌ ｏｉｌ ＴＣＭ Ｏｃｔ．２０１１ Ｙｏ１１８ Ｎｏ．１０ ．抗焦虑中药实验研究进展 彭敏，石晋丽，郑虎占 （北京中医药大学，北京１００１０２） 关键词：抗焦虑；中药；实验研究；综述 Ｏ０Ｉ：１ ０．３９６９／ｊ．ｉ Ｓ ｓｎ．１ ００５－５ ３０４．２０１１．１ ０．０５２ 中图分类号：Ｒ２８５．５ 文献标识码：Ａ 文章编号：１ＯＯ５—５３０４（２０１１）１０．Ｏ１０６—０３ 焦虑性神经症（ａｎｘｉｅｔｙ ｎｅｕｒｏｓｉｓ）是～种精神性疾病，主 效部位。如文氏 在对远志不同提取部位进行抗焦虑作用的筛 要表现为发作性或持续性的焦虑、紧张、惊恐不安等焦虑情绪， 选过程中发现，远志的乙酸乙酯部位能显著减少小鼠的站立数 并伴有植物神经系统症状和运动不安等特征。目前，现代医学 和爬梯数，显示出抗焦虑作用：而远志乙酸乙酯萃取后的水相 主要使用药物干预，但易产生耐受性，患者依从性差，中断药物 组分虽然也显示出抗焦虑作用，但有一定的毒性。 易引起戒断症状，而中医药治疗焦虑症可以减少这些不良反应 另有研究表明，在ＥＰＭ实验中，人参皂苷Ｒｂｌ、Ｒｇｌ及Ｒｇ５与 的发生。因此，近年来诸多研究者致力于新的抗焦虑中药的研 Ｒｋ的混合物能增加小鼠进入ＥＰＭ开臂的百分率：人参皂苷Ｒｂｌ、 发，以下就近年来抗焦虑中药的实验研究作一综述。 Ｒｇｌ与Ｒｋ混合物能增加小鼠在开臂停留时间百分率；而人参皂 １药效学研究 苷Ｒｇ３～Ｓ和Ｒｇ３一Ｒ无上述作用。皂苷Ｒｂｌ、Ｒｇｌ和Ｒｇ５与Ｒｋ的 中药抗焦虑作用的药效学研究主要是利用现有的焦虑模 混合物有抗焦虑样作用 。倪氏等 也发现，人参根和茎叶皂昔 型验证中药是否具有抗焦虑的作用，常用的动物模型有高架十 能增ａｎｄ，鼠在ＥＰＭ开臂中的时间和次数，有抗焦虑作用。 字迷宫（ｅｌｅｖａｔｅｄ ｐｌｕｓ—ｍａｚｅ，ＥＰＭ）实验、明暗箱（１ｉｇｈｔ—ｄａｒｋ 在ＥＰＭ实验中，由银杏内酯Ａ、Ｂ、Ｃ和白果内酯组成的银 ｂｏｘ，ＬＤＢ）实验、孔板实验、爬梯实验、自主活动实验、Ｖｏｇｅｌ 杏叶提取物，能使小鼠停留在开臂中的时间延长，剂量为 饮水冲突实验、大鼠群居接触实验、旷场实验等。０．１２５ ｇ／ｋｇ时显示最强的抗焦虑作用，其中起作用的成分可能 郑氏等“ 用小鼠ＥＰＭ实验验证了延胡索乙素的抗焦虑作用， 是银杏内酯Ａ。银杏叶提取物剂量大于０．５ ｇ／ｋｇ时，能抑制小 发现延胡索乙素能显著增加小鼠进入ＥＰＭ开臂的次数和时间， 鼠自主活动、主动回避行为，降低咖啡因诱导的兴奋、延长戊 减少小鼠在四孔箱中探头和竖身次数。 巴比妥诱导的睡眠时间；而银杏内酯Ａ除了有抗焦虑作用外， 熟地黄是治疗焦虑性神经症的常用中药，但其对焦虑行为 并无其他作用。 。 是否有干预作用以前尚不清楚。为此，崔氏等 设计验证了熟 彭氏等 前期研究发现ｃＯ 超临界萃取中国林蛙卵油具有 地黄在小鼠焦虑行为中的作用，结果表明，熟地黄组的小鼠在 中枢抑制作用。在此基础之上，佟氏等“ 验证了ＣＯ２超临界萃 ＬＤＢ模型和小鼠ＥＰＭ模型上均表现出抗焦虑作用。 取中国林蛙卵油是否有抗焦虑作用。结果发现，中国林蛙卵油 王氏等 研究了柴胡龙骨牡蛎汤对小鼠焦虑模型的影响， 能显著增加大鼠在ＥＰＭ开臂停留时问和次数，减少小鼠爬梯实 结果发现，柴胡龙骨牡蛎汤能增加小鼠在ＬＤＢ实验中的穿箱次 验小鼠站立次数，有显著的抗焦虑作用。 数，能增加ＥＰＭ实验中大鼠进入开臂的时间和次数，能增加 生姜石油醚提取物中苯溶部分降低实验动物在ＥＰＭ闭臂 Ｖｏｇｅｌ饮水冲突实验中大鼠舔水的次数，提示 有抗焦虑作用。 的时间，提示其具有抗焦虑作用 。有实验显示，天麻水提物及 徐氏等 研究发现，丹栀逍遥散能增加大鼠群居接触时间， 其酚类成分４一羟基苄醇、４一羟基苯甲醛能够显著增加小鼠在 逍遥散、丹栀逍遥散都能增加大鼠在旷场实验中竖起或修饰次 ＥＰＭ开臂的次数及时间 。 数。可见，逍遥散、丹栀逍遥散都有一定的抗焦虑作用。 魏氏等“ 发现，黄芩苷可以对抗孤养小鼠在ＥＰＭ实验、ＬＤＢ 上述这些动物实验模型均广泛应用于焦虑行为的研究和 和孔板实验中所表现出的焦虑样行为，在隔离小鼠攻击实验中 新的抗焦虑药物的筛选，但也存在一定的局限性。如有人认为 表现抗攻击作用，有抗焦虑作用。 ＥＰＭ的敏感性仅限于丫一氨基丁酸Ａ（ＧＡＢＡ ）受体相关的药物，而 徐氏等“ 对丹栀逍遥散的４种提取成分进行了抗焦虑作 对抗抑郁药的抗焦虑作用不甚显著” 。因此，这些动物模型是 用实验，结果发现水提醇沉液部分有抗焦虑作用。王氏等“ 比 否能广泛应用于抗焦虑中药的研究还有待进一步验证。 较了酸枣仁汤不同组分与抗焦虑作用的关系，发现酸枣仁汤所 ２有效部位研究 含的多糖与黄酮类成分可能是其抗焦虑作用的物质基础。 在确定了某些中药的抗焦虑作用之后，研究者们利用动物 代氏等 采用小鼠ＥＰＭ和爬梯实验筛选解虑安神汤抗焦虑 模型对其不同的提取部位进行筛选，从而优选出其抗焦虑的有 作用的提取部位。结果在小鼠ＥＰＭ实验中，解虑安神汤及其乙酸 —— 乙酯提取部位、正丁醇提取部位均能增加小鼠进入开臂百分比 基金项目：国家自然科学基金“重大新药创制”科技重大专项 及开臂停留时间百分比，但对总入臂数无明显影响；在小鼠 梯 （２００９ＺＸ０９１０３—３８１） 实验中，解虑安神汤及其乙酸乙酯提取部位、正丁醇提取部位在 通讯作者：郑虎占，Ｔｅ１：０１０－８４７ ３８６ ３０ 不减少小鼠爬梯数的情况下，能明显减少小鼠举前足次数。结果 ２Ｏ１１年１ ０月第１ ８卷第１ ０期 中国中医药信息杂志 递质含量和Ｎ一甲基一Ｄ一天冬氨酸受体的表达。 ・１Ｏ７・ 表明，解虑安神汤乙酸乙酯提取部位、正丁醇提取部位有抗焦虑 的作用，且在抗焦虑剂量Ｆ对小鼠运动活力无影响。 氧化氮（ＮＯ）在神经系统中作为一种信息传递物质发挥 圈外研究发现，厚朴酚是半夏厚朴汤与柴朴汤抗焦虑作用 着重要的作用。有研究表明，通过减少Ｎ０的产生，降低环磷鸟 的有效成分，和厚朴酚 ３组分提取工艺研究 羟基和厚朴酚在ＥＰＭ实验中表现出 。 苷的产生会产生抗焦虑的作用 。研究发现，酸枣仁汤提升了 ＥＰＭ焦虑模型大鼠血清Ｎ０的水平，明显改善经高架探究后大鼠 血清白细胞介素一１ｐ（ＩＬ—ｌｐ）、肿瘤坏死因子一ａ（ＴＮＦ一０【）水平的 降低，提示酸枣仁汤抗焦虑作用可能与影响血中Ｎ０浓度，调节 较强的抗焦虑作用，而日．无类似地西泮的不良反应 刘氏等 以抗焦虑药效学穿箱次数、开臂滞留时问百分 比、开臂进入次数百分比为指标，采用正交试验设计，优选百合 ＩＬ一１Ｂ、ＴＮＦ—ｃ【等细胞因子水平有关 。李氏等。。 发现，中药参 抗焦虑物质的提取工艺，结果再合水提物抗焦虑最佳工艺为： 加入６倍量蒸馏水，提取４次，每次４５ ｍｉｎ。 有研究表明，蜘蛛香中缬草素类成分具有抗焦虑的活性 。 狄氏等 在研究蜘蛛香中总缬草素提取纯化工艺时发现，总缬 草素的最佳提取１二艺为蜘蛛香冷冻后粉碎，过４０目筛，１０倍量 ９５％乙醇浸泡０．５ ｈ，渗漉提取３次。闫氏等 。 发现，蜘蛛香加入 ６倍量９５％乙醇，３Ｏ℃超声提取２次，每次０．５ ｈ，所得的提取物 可明显提高大鼠在ＥＰＭ实验中开臂次数和开臂时间百分比，与 窄白对照组相比，蜘蛛香乙醇提取物还可显著降低大鼠脑组织 ５一羟色胺（５一ＨＴ）、去甲‘ 上腺素（ＮＥ）和多巴胺（Ｄ＿Ａ）的含量。 吴氏等 用双提法、煎煮法比较了抗焦虑复方中药制剂中 当归和川芎的制备工艺，结果双提法优于煎煮法。 ４作用机制探讨 研究表明，５一ＨＴ在人和动物的焦虑反应中起重要作用，但 是目前有两种不同的解释，…种理论认为５一ＨＴ过多导致了焦 虑，而另一种理论认为５一ＨＴ缺乏导致了焦虑 。据报道，王氏 等 研究发现，酸枣仁汤能降低ＥＰＭ模型大鼠海马中ＮＥ的释放， 降低５一ＨＴ功能、抑制海马中５一ＨＴ的合成。而天麻水提物的抗 焦虑作用可被５－ＨＴ１Ａ受体拮抗剂ＷＡＹｌＯ０６３５所拮抗 。王氏 等 发现，柴胡龙骨牡蛎汤增加大鼠脑组织单胺氧化酶活力， 降低模型大鼠脑组织５一ＨＴ含量，且呈现剂量和药效作用的反 线性关系。两种矛盾理论与结果的存在进一步说明了焦虑机制 的复杂性，仍需进一步探索。 ＧＡＢＡ 是哺乳动物中枢神经系统中起主导抑制作用的氨基 酸传导体，研究表明焦虑行为与ＧＡＢＡ 功能异常有关。郑氏等。 在实验中发现延胡索乙素的抗焦虑作用与其能竞争性结合 ＧＡＢＡ受体结合位点有关，而采用ＧＡＢＡ 阻断剂阻断ＧＡＢＡ结合位 点后发现，延胡索乙素组的小鼠药效行为变化减弱或消失，其 各项观察指标均接近空白对照组水平。 据报道，天麻水提物的抗焦虑作用可被ＧＡＢＡ 拈抗剂氟马 西尼所拮抗，其作用机制与ＧＡＢＡ 神经系统有关 。 酸枣仁汤能明显提升ＥＰＭ模型大鼠脑组织ＧＡＢＡ 受体ｍＲＮＡ 表达水平，增加脑组织ＧＡＢＡ 受体量从而提高ＧＡＢＡ 能的功能， 其抗焦虑作用可能与此机制有关。同时还发现地西泮不能提高 ＥＰＭ焦虑大鼠脑组织ＧＡＢＡ 受体ｍＲＮＡ的表达水平，对脑组织 ＧＡＢＡ 受体的量无明显作用，推测酸枣仁汤与苯二氮草类药物 对ＧＡＢＡ具体作用途径和环节可能有所不同 。 谷氨酸是兴奋性神经递质，对神经元有极强的兴奋作用， 这种兴奋能被ＧＡＢＡ所抑制。例如，崔氏等 发现，熟地黄能提 高ＧＡＢＡ递质含量，增强ＧＡＢＡ 受体表达作用，抑制中枢 氨酸 芪复康胶囊能降低焦虑模型大鼠血浆内啡肽含量，提高血清 Ｎ０浓度和血清ＩＬ—ｌＢ和ＴＮＦ ａ水平，以调节焦虑状态下机体免 疫功能紊乱。 神经肽Ｙ又称神经肽酪氨酸，广泛分布于神经组织，动物 和人体研究均发现神经肽Ｙ可能是一种强有力的内源性抗焦虑 物质。 。王氏等 发现，酸枣仁汤能明显降低焦虑模型大鼠血浆 神经肽Ｙ水平，与空白组对照相比差异有统计学意义，提示酸枣 仁汤抗焦虑作用机制之一可能是将焦虑状态的高血浆神经肽Ｙ 水平降至正常状态。王氏等 发现，酸枣仁汤能明显降低焦虑 模型大鼠血浆神经肽Ｙ水平，这可能是其作用机制之一。 另有研究发现，酸枣仁汤含药血清可能通过减轻胞内钙超 载、减少Ｃａｓｐａｓｅ ３表达、拈抗皮质酮诱导的ＰＣ１２细胞凋亡、 减少Ｃａ２＋ＣａＭ复合物的产生、减少高皮质酮对神经细胞的损伤 而发挥抗焦虑作用 。 ５小结 综上所述，研究者们运用现代医学对焦虑性神经症及抗焦 虑药的研究手段，逐步展开了抗焦虑中药的药效、机理、物质 基础方面的研究，为抗焦虑中药新药的研发奠定了基础。但目 前的研究手段及分析方法仍旧比较单一，对某一味中药或某一 复方来说，研究内容不够全面。对中药抗焦虑作用机制的研究 应考虑到中药多层次、多途径、多靶点的作用特点，结合现代 医学对焦虑症发病机制的研究成果，对此作出全面深入探讨， 为中医药治疗焦虑性神经症提供依据。 参考文献： ［１］郑辉，甄荣，赵乃坤，等．探讨延胡索乙素与Ｙ一氨基丁酸受体关系以及抗 焦虑药效作用实验观察［Ｊ］．中国ｌ 床医药研究杂志，２００４，１０（１８）：７５—７８． ［２３崔瑛，冯静，王辉，等．熟地黄干预小鼠焦虑行为实验［Ｊ］．中国临床康 复，２００６，１０（４３）：６１—６３． ［３］王维勋，孙付军，张希林，等．柴胡加龙骨牡蛎汤加减对焦虑模型小鼠的 影响ｌｌ１］．辽宁中医杂志，２００８，３６（８）：１２６４—１２６５． ［４］王维勋，孙付军，张希林，等．柴胡加龙骨牡蛎汤加减方对高架十字迷宫 大鼠行为学的影响［Ｊ］．时珍国医国药，２００８，１９（９）：２１５２ ２１５３． ［５］王维勋，孙付军，李芳，等．柴胡加龙骨牡蛎汤对焦虑模型大鼠单胺类递 质的影响［Ｊ］．中药新药与临床药理，２００８，１９（５）：３４０—３４２． ［６３徐志伟，王文竹，苏俊芳，等．逍遥散和丹栀逍遥散抗焦虑作用的实验研 究［Ｊ］．广 ｌ＇Ｊ中医药大学学报，２００６，２３（４）：３３０ ３３５． ［７ ３张建军．清心安虑胶囊抗焦虑作用药效学研究和机制探讨［Ｄ］．北京： 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ｄｉｓｏｒｄｅｒ：ｎｅｕｒ０ｂｉ０１ｏｇｉｃａ１ ａｎｄ 学报，２００４，２１（１）：４１—６９． ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅｓ ＥＪ］．Ｂｉｏｌ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ，１９９８，４４ ［１４］Ｖｉｓｈｗａｋａｒ￣ａ ＳＬ，Ｐａｌ ＳＣ，Ｋａｓｔｕｒｅ ＶＳ，ｅｔ ａ１．Ａｎｘｉｏｌｙｔｉｃ ａｎｄ （１２）：１２８６—１２９４． ａｎｔｉｅｍｅｔｉｃ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ Ｚｉｎｇｉｈｅｒ ｏｆｆｉｅｉｎａｌｅ［ＪＪ．Ｐｈｙｔｏｔｈｅｒａｐｙ ［２９］王欣，谢鸣．酸枣仁汤对高架十字迷宫模型大鼠单胺类递质的影响［ＪＪ． ‘ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２００２，１６（７）：６２１—６２６． 中国实验方剂学杂志，２００５，１ １（６）：４７—５０． ［１５］Ｊｕｎｇ Ｊ，￣ｏｏｎ Ｂ，０ｈ Ｈ，ｅｔ ａ１．Ａｎｘｉｏｌｙｔｉｃ—ｌ ｉｋｅ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ［３Ｏ］王欣，谢鸣．酸枣仁汤对ＥＰＭ大鼠脑组织ＧＡＢ＆受体ｍＲＮＡ表达的影 Ｇａｓｔｒｏｄｉａ ｅｌａｔａ ａｎｄ ｉｔｓ ｐｈｅｎｏｌｉｃ ｃｏｕｓｔｉｔｕｅｎｔｓ ｉｎ ｍｉｃｅ［Ｊ］．Ｂｉｏｌ 响［Ｊ］．中华中医药学刊，２００６，２４（１）：８４－８５． Ｐｈａｒｍ Ｂｕｌ １，２００６，２９（２）：２６１—２６５． ［３１］ＡＶ Ｃａｌ ｉｘｔｏ，ＦＳ Ｄｕａｒｔｅ，Ｍ Ｄｕｚｚｉｏｎｉ，ｅｔ ａ１．Ｒｏｌｅ ｏｆ ｖｅｎｔｒａｌ ［１６］魏秀岩，杨静玉，吴春福．黄芩昔对孤养小鼠的抗焦虑作用［Ｊ］．沈阳药 ｈｉｐｐｏｃａｍｐａｌ ｎｉｔｒｉｃ ｏｘｉｄｅ／ｃＧＭＰ ｐａｔｈｗａｙ ｉｎ ａｎｘｉｅｔｙ—ｒｅｌａｔｅｄ 科大学学报，２０１０，２７（２）：１４２—１４６． ｂｅｈａｖｉｏｒｓ ｉｎ ｒａｔｓ ｓｕｂｍｉｔｔｅｄ ｔｏ ｔｈｅ ｅｌｅｖａｔｅｄ Ｔ－ｍａｚｅ［Ｊ］． ［１７］徐志伟，王文竹，苏俊芳．丹栀逍遥散四种提取物抗抑郁、焦虑作用的 Ｂｅｈａｖｉｏｕｒａｌ Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２０１０，２０７（１）：１ ｌ２—１ １７． 实验研究［Ｊ］．中华中医药杂志，２００６，２１（５）：３０２—３０３． ［３２］王欣，谢鸣．酸枣仁汤对ＥＰＭ大鼠血清ＮＯ及细胞因子水平的影响［Ｊ］． ［１８］王守勇，谢鸣，王欣．酸枣仁汤组分与抗焦虑效用的相关性研究［Ｊ］．中 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Ｅ，Ｍａｒｕｙａｍａ Ｙ．Ｄｏｅｓ ｄｉｈｙｄｒ０ｈ０ｎｏｋｉｏ１，ａ ｐｏｔｅｎｔ ４２７． ａｎｘｉｏｌｙｔｉｃ ｃｏｍｐｏｕｎｄ．ｒｅｓｕｌｔ ｉｎ ｔｈｅ ｄｅｖｅ１ｏｐｍｅｎｔ ｏｆ ｂｅｎｚｏｄｉａｚｅｐｉｎｅ— ［３７］王欣，刘持年，吕征，等．酸枣仁汤含药血清对皮质酮损伤的ＰＣ１２细胞 ｌｉｋｅ ｓｉｄｅ ｅｆｆｅｃｔｓ？［Ｊ］．Ｐｈａｒｍ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，２０００，５２（８）：１０１７－１０２２． ［Ｃ ］ｉ、ＣａＭ的影响［Ｊ］．山东中医药大学学报，２００９，３３（１）：６８～７０． ［２３］刘菊，崔瑛，何丽果，等．百合抗焦虑物质提取工艺研究［Ｊ］．中药材， （收稿日期：２Ｏｌ０－１２－０３，编辑：梅智胜） （上接第８４页） 长于破血中之气，莪术为气中血药，善破气 活血化瘀、利水消肿为法，温胆汤加减。方中陈皮、半夏、茯 中之血，二药伍用活血化瘀行气；牛膝祛瘀血、通血脉、引瘀 苓、枳实、竹茹健脾化痰祛湿：加石菖蒲、瓜萎、天竺黄加强 血下行；柴胡理气升阳；桔梗开宣肺气并化痰、载药上行，又 化痰之力；三棱、莪术活血化瘀；因水为阴邪，故予制附片、 合枳壳一升一降、开胸行气，使气行则血行；生地黄凉血清热， 桂枝温阳利水；葶苈子泻肺利水；仍用炙商陆、红景天、玉米 合当归又能养阴润燥，使祛瘀不伤阴血：泽兰、益母草活血利 须活血利水消肿。第３周时，紫绀消失，水肿消退，故以治本为 水；石菖蒲、郁金化痰开窍醒神；炙商陆泄水散结；红景天活 主、治标为辅，予益气健脾、化痰理气、活血通络，方以六君子 血清肺：玉米须善利尿消肿泻热，单煎疗效更好。诸药合用， 汤健脾化痰：加黄芪加强益气健脾之作用；予牛膝补肾；枳实、 既行血分瘀滞，又解气分郁结，活血而不耗血，祛瘀又能生新。 厚朴理气化痰、使气顺痰消；全蝎、地龙活血通络。 第２周时，水肿及紫绀减轻，故此时应标本兼治，以健脾化痰、 （收稿日期：２０１卜Ｏ４—２４，编辑：蔡德英）
