中药治疗肝纤维化的实验与临床研究进展[J

现代消化及介入诊疗2006年第11卷第4期ModernDigestion&Intervention2006,Vol.11,No.4ＡｍＪＧａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ１９９８；９３：７２６－７３１．

２１陈旻湖．亚临床型肝性脑病．临床内科杂志２００１；１８：９３－９４．２２ＡｍｏｄｉｏＰ，ＭａｒｃｈｅｔｔｉＰ，ＤｅｌＰｉｃｃｏｌｏＦ，ｅｔａｌ．Ｔｈｅｅｆｆｅｃｔｏｆｆｌｕｍａｚｅｎｉｌ

ｏｎｓｕｂｃｌｉｎｉｃａｌｐｓｙｃｈｏｍｅｔｒｉｃｏｒｎｅｕｒｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌａｌｔｅｒａｔｉｏｎｓｉｎｃｉｒ原ｒｈｏｔｉｃｐａｔｉｅｎｔｓ：ａｄｏｕｂｌｅ－ｂｌｉｎｄｐｌａｃｅｂｏ－ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄｓｔｕｄｙ．ＣｌｉｎＰｈｙｓ原ｉｏｌ１９９７；１７：５３３－５３９．

１６石虹，刘厚钰，傅志军，等．亚临床肝性脑病的治疗对其转归的影响．胃肠病学１９９７；２：１９５－１９７．

１７曾峥，李瑜元．乳果糖干预治疗对亚临床肝性脑病病程的影响．中华医学杂志２００３；８３：１１２６－１１２９．

１８赵月坤，周旋，孙义峰，等．乳果糖联合高压氧治疗亚临床肝性脑病临床研究．中华消化杂志２００５；２５：７４４－７４５．

１９邱德凯，马雄．主编．消化病特色诊疗技术．北京：科学技术文献出版社２００４：３９３．

２０ＤａｓａｎｉＢＭ，ＳｉｇａｌＳＨ，ＬｉｅｂｅｒＣＳ．Ａｎａｌｙｓｉｓｏｆｒｉｓｋｆａｃｔｏｒｓｆｏｒｃｈｒｏｎｉｃｈｅｐａｔｉｃｅｎｃｅｐｈａｌｏｐａｔｈｙ：ｔｈｅｒｏｌｅｏｆＨｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒｐｙｌｏｒｉｉｎｆｅｃｔｉｏｎ．

渊收稿日期院２００６－１１－１２冤

渊本文编辑院朱薇冤

中药治疗肝纤维化的实验与临床研究进展

何义华

潘志恒

肝纤维化是各种慢性肝病进展中肝内胶原生成与降解失衡袁使过多的胶原在肝内沉积的病理过程遥中医认为湿热疫毒未清尧瘀血阻络是肝纤维化形成的主要原因袁其基本病机包括湿尧热尧毒尧淤尧虚遥中药具有多途径尧多层次尧多靶点综合药理作用的特点袁在纤维化治疗方面具有明显优势袁现将近５年来中药防治肝纤维化实验与临床研究进展综述如下遥

一尧单味中药及其提取物１．丹参

丹参为唇形科鼠尾草属植物丹参的根袁主要有效成分为丹参酮域尧丹参酚酸尧丹参单体陨匀７６４－３等遥丹参可通过Ｆａｓ／渊ＨＳＣ冤凋亡［１］遥丹参酚酸Ｂ渊ＳＡ－Ｂ冤可抑制传代ＨＳＣ分泌转ＦａｓＬ途径以及增加ｂａｘ表达和减少ｂｃｌ－２袁诱导肝星状细胞

窑综述窑

和根茎袁其主要有效成份为大黄素尧大黄酸等袁大黄素能抑制３Ｈ－脯氨酸的掺入袁从而抑制ＨＳＣ增殖以及胶原的合成［８］遥大ＴＧＦ－茁１的表达袁延缓ＨＳＣ细胞周期Ｇ１至Ｓ的进程袁减少

黄酸能明显降低肝纤维化大鼠模型血清中丙氨酸氨基转移酶渊ＡＬＴ冤尧透明质酸渊ＨＡ冤尧芋型前胶原渊ＰＣ芋冤水平袁肝组织中丙二醛渊ＭＤＡ冤尧超氧化物歧化酶渊ＳＯＤ冤的活性含量以及化程度明显改善［９］遥

４．黄芪

ＴＧＦ－茁１尧ａ－平滑肌肌动蛋白渊ａ－ＳＭＡ冤的表达显著减少袁纤维

黄芪为豆科植物蒙古黄芪或膜夹黄芪的干燥根袁主要含酶渊ＭＭＰ冤基因表达水平袁对ＴＩＭＰ基因表达水平无影响［１０］遥皂甙尧多糖尧黄酮等成分遥黄芪能明显增强ＨＳＣ的金属蛋白

激引起的ＰＤＧＦＲ－茁的表达袁从而抑制ＨＳＣ增殖及胶原的合的表达而抑制ＨＳＣ增殖及胶原合成［４］遥

２．苦参

成［２］袁以及ＨＳＣ细胞周期中Ｇ１期向Ｓ期的过渡袁减少病理刺

化生长因子－茁１渊ＴＧＦ－茁１冤袁减弱ＴＧＦ－茁１促ＨＳＣ胶原的合

成均有明显的抑制作用袁并呈浓度依赖关系［１１］遥但观察黄芪成的活性袁高浓度ＡＰＳ却可明显促进ＨＳＣ－Ｔ６细胞增殖［１２］遥

５．冬虫夏草

发现袁低浓度ＡＰＳ可明显降低ＨＳＣ－Ｔ６细胞增殖和胶原合

黄芪总甙渊ＡＳＴ冤对大鼠ＨＳＣ系ＨＳＣ－Ｔ６细胞增殖和胶原合

成［３］遥丹参单体陨匀７６４－３能通过下调粘着斑激酶ＦＡＫ皂ＲＮＡ

多糖渊ＡＰＳ冤对体外ＨＳＣ－Ｔ６细胞增殖和胶原合成的影响后

苦参为豆科亚灌木苦参的根袁主要成分为苦参碱尧氧化分泌ＴＧＦ－茁１袁从而抑制ＨＳＣ的增殖［５］遥亦有学者发现苦参素苦参碱渊苦参素冤等遥苦参素可减少活化的枯否氏细胞渊ＫＣ冤

冬虫夏草为麦角科真茵生在鳞翅目蝙蝠蛾科昆虫蝙蝠蛾上的干燥虫体袁有效成分为虫草多糖遥虫草多糖可通过抑制大鼠ＨＳＣ核因子资茁渊ＮＦ－资茁冤活性和下调肿瘤坏死因子－剂能通过提高病毒性肝炎患者血清中ＳＯＤ的活性尧降低脂维化作用［１４］遥刘平等亦发现虫草菌丝可显著提高大鼠肝纤维

６．甘草

质过氧化物渊ＬＰＯ冤尧黄嘌呤氧化物渊ＸＯＤ冤的活性而起抗肝纤琢渊ＴＮＦ－琢冤ｍＲＮＡ的表达袁从而延缓肝纤维化进程［１３］遥虫草制

对ＨＳＣ的活化本身影响并不大袁但可通过抑制肌成纤维细胞分泌胶原纤维以及表达基质金属蛋白酶抑制因子－１治疗慢性乙型肝炎后可较快的恢复肝功能且疗效持久［７］遥

３．大黄

渊ＴＩＭＰ－１冤起抗肝纤维化的作用［６］遥周清荣等发现使用苦参素

大黄为蓼科多年生草本植物掌叶大黄尧唐古特大黄的根作者单位院５１０６３０广州中山大学附属第三医院中医科

化模型血清白蛋白的含量尧降低血清ＡＬＴ的活性［１５］遥

甘草为豆科多年生草本植物甘草的根及根茎袁主要有效成分是甘草酸遥甘草酸能够抑制慢性肝损伤大鼠肝脏内ＮＦ－

现代消化及介入诊疗2006年第11卷第4期ModernDigestion&Intervention2006,Vol.11,No.4－243－

资茁株ＨｅｐＧ的结合活性［１６］遥利用体外培养的高度分化的人肝癌细胞２细胞为模型袁发现甘草酸二铵能够通过抑制细胞内毒素渊ＬＰＳ冤激活单核／巨噬细胞系统释放ＴＮＦ－琢等细胞因子

以及ＬＰＳ本身所诱导肝细胞的Ｆａｓ／ＦａｓＬ凋亡途径［１７］因表达谱芯片技术发现甘草甜素能使促胸腺生成素遥尧应用基胸腺素尧ＩＬ－１８等基因表达增强袁增强机体的免疫力袁从而发挥抑

制病毒和抗肝纤维化作用［１８］７．汉防已

遥

汉防已为防已科多年生木质藤本植物粉防已的根袁主要有效成份为汉防已甲素渊Ｔｅｔ冤遥通过研究发现Ｔｅｔ能阻止小鼠胚胎成纤维细胞渊３Ｔ６冤由Ｇ１期进入Ｓ期袁以及由Ｇ２期进入

Ｍ期袁从而抑制ＨＳＣ的活化与增生［１９］大鼠纤维化模型血清中ＰＣ玉尧ＨＡ显著减少曰使用Ｔｅｔ袁肝脏内治疗后ＨＳＣ袁可使数目明显减少袁以及ＨＳＣ内粗面内织网尧线粒体尧高尔基体等

产生与分泌胶原的细胞器均受到抑制［２０］８．其它

遥

柴胡能抑制基因表达袁对ＭＭＰ基因表达水平

无影响［２１］水平来诱导遥红景天苷能通过下调ＴＩＭＰ－１ＨＳＣ的凋亡

［２２］

Ｃ－ｊＵＮ氨基末端激酶渊ＪＮＫ冤

ＨＳＣ增殖袁可使Ｇ０／Ｇ１期细胞增多遥牛磺酸能剂量依赖性地抑制

袁Ｓ期细胞减少袁并能明显抑制Ｃ－ｊｕｎ尧ｃ－ｆｏｓ的表达曰此外袁牛磺酸尚可抑制ＰＤＧＦ－ＢＢ

对ＨＳＣ的促增殖作用袁但对ＨＳＣ凋亡无诱导作用［２３］二尧中药复方遥

１．大黄虫丸

大黄虫丸方出自叶金匮要略曳袁具有活血化瘀散结尧缓

中补虚之功效遥潘志恒等用于治疗慢性肝病后发现患者血清肝纤维化标志物尧肝功能指标尧Ｂ超指标均有明显改善［２４］抗肝纤维化机制可能与促进ＨＳＣ的ＭＭＰ－１基因表达袁增加袁其

ＭＭＰ－２的含量和活性有关遥大黄

虫丸对ＨＳＣ的增殖虽有

一定抑制作用袁但不是抗肝纤维化作用的主要途径袁其抗肝纤维化作用也与诱导ＨＳＣ凋亡无关［２５，２６］２．小柴胡汤

遥

小柴胡汤出自叶伤寒论曳袁为和解少阳之方遥它可通过增加肝细胞生长因子渊ＨＧＦ冤和抑制ＴＧＦ－茁１的分泌刺激肝细胞再生袁提高维生素Ａ的水平袁降低ＨＳＣ活性袁以及促使ＨＳＣ的Ｇ０／Ｇ１期细胞数目增多袁Ｇ２／Ｍ期数目减少袁从而抑制肝纤维化的形成曰小柴胡汤也可通过阻碍肝内巨噬细胞的活化袁减少肝内炎性介质的产生袁促进外周血单核细胞渊ＰＭ原ＢＣ冤分泌ＩＬ－１０和ＩＬ－１２袁刺激网状内皮系统渊ＰＥＳ冤产生抗炎症反应袁抑制氧自由基的产生袁并通过免疫系统袁调节细胞因

子之间的平衡袁预防肝纤维化的形成［２７］３．鳖甲煎丸

遥

鳖甲煎丸亦源于叶金匮要略曳袁具有活血化瘀袁软坚散癥等功效遥作用于肝纤维化大鼠模型后袁可使肝胶原纤维减少和胶原蛋白含量明显降低袁同时尿羟脯氨酸排泄量显著性增

加袁表明鳖甲煎丸有促进胶原纤维降解的药理学作用［２８］任小巧等发现鳖甲煎丸在预防及治疗用药能降低血清遥匀粤但含量袁对ＬＮ尧Ｐｃ芋只在治疗给药时有作用袁且大鼠整体状态差袁显示鳖甲煎丸对肝纤维化预防作用不佳袁虽有治疗作用袁

但攻逐伤正袁临床应用当扶益正气［２９］４．复方８６１

遥

复方８６１由丹叁尧黄芪尧陈皮尧香附尧鸡血藤等１０位中药组成袁北京王宝恩等拟定遥该方能显著抑制体外ＨＳＣ增殖袁促使ＨＳＣ的凋亡袁呈剂量和时间依赖曰临床亦发现经治疗

后袁患者活化的ＨＳＣ显著减少并发生凋亡［３０］该方通过减弱ＨＳＣ与ＮＦ－ｋＦ结合活性袁降低遥ＩＬ－６体外实验证实和可溶性

细胞间粘附分子－１渊ｓＩＣＡＭ冤水平袁促使ＨＳＣ凋亡［３１］８６１也能通过增加ＨＳＣ合成与分泌一氧化氮渊ＮＯ冤及诱导一

遥复方氧化氮合成酶表达袁起到防治肝纤维化的作用［３２］５．扶正化瘀方渊３１９方冤

遥

扶正化瘀方由虫草菌丝尧松黄尧丹参尧桃仁等组成袁上海市中医药研究院肝病研究中心研制而成遥该方不仅可直接抑制ＨＳＣ的增殖与Ｉ型胶原的分泌袁并可抑制ＴＧＦ－茁１尧ＰＤＧＦ尧ＶＥＧＦ等细胞因子袁抑制ＨＳＣ激活的旁分泌与自分泌

途径［３３］ＨＳＣ的增殖遥将扶正化瘀方进行分拆后发现袁其中化瘀药组效果最明显袁袁各组药物均可抑制各组药物均可抑制

玉佳型胶原曰全方明显促进肝细胞和ｍＲＮＡ表达和胶原蛋白的生成ＨＳＣ蛋白质生成袁以扶正组效果最袁而各拆方组均

无此作用［３４］６．其它

遥

复方鳖甲软肝片能明显改善患者临床症状尧血清肝纤维化指标以及病理袁并发现肝纤维化程度处在Ｓ２－３期疗效好袁

Ｓ４期疗效较差［３５］表达袁增强ＭＭＰ遥的活性软肝缩脾丸可抑制纤维肝脏袁促进玉尧芋型胶原的降解ＴＩＭＰ－１［３６］尧２的乐能有效抑制ＣＴＧＦ与ＴＧＦ－茁１基因表达袁阻断肝纤维化相遥汉丹肝

关的细胞内信号转导途径［３７］有明显抑制作用［３８］遥

遥血府逐瘀汤对玉尧芋型胶原具

三尧存在的问题

肝纤维化的是多种慢性肝脏疾病发展至肝硬化的必经阶段袁肝纤维化的防治对慢性肝病患者的预后有重要意义遥中药抗肝纤维化的研究取得了一些可喜的成果袁但仍存在一些问题遥如动物实验尚缺乏理想的肝纤维化动物模型袁动物的发病因素和机制远无人类复杂袁并有自愈倾向袁影响了对实验结果准确性的判定曰临床试验未能按照完全随机尧双盲的原则袁结果的重复性差曰至今尚无经治疗后纤维消退尧肝小叶复常的报道袁因此中药治疗肝纤维化的机制仍需进一步探索和研究遥

参考文献

１罗云，戴立里，沈鼎明，等．丹参诱导大鼠肝星状细胞凋亡作用的

研究．重庆医学２００３；３２：１７０１－１７０２．

２刘成，赵俊芳，刘成海，等．丹酚酸月对转化生长因子茁１促肝星

状细胞分泌胶原的影响．肝脏２００３；８（３）：２０－２２．

３王晓玲，崔云华，胡旭东，等．丹酚酸月对大鼠肝星状细胞增殖周

期的抑制作用．中华消化杂志２００４；２４：５９．

４刘丽，姜慧卿，张晓岚．丹参单体ＩＨ７６４－３对Ｈ２Ｏ２刺激肝星状细

胞增殖和胶原合成的影响及其机制．中国应用生理学杂志２００３；１９：７８－８１．

５卢清，张清波，张继明，等．氧化苦参碱对大鼠肝星状细胞旁分泌

－244－

现代消化及介入诊疗2006年第11卷第4期ModernDigestion&Intervention2006,Vol.11,No.4２３陈岳祥，张兴荣，谢渭芬，等．牛磺酸对离体肝星状细胞增殖及凋

亡的影响．中华消化杂志２００３；２３：２８２－２８４．２４潘志恒，程木华，李林，等．大黄２５潘志恒，谢瑶，何宏文，等．大黄

１１００－１１０３．

２６潘志恒，谢瑶，何宏文，等．大黄

虫丸对大鼠肝星状细胞活化及

增殖的影响．现代消化及介入诊疗２００５；１０：６１－６４．

２７赵进军，吕志平，张绪富．小柴胡汤治疗肝纤维化的研究进展．中

西结合肝病杂志２００１；１１：１８８－１９９．

２８曾凡波，晏菊姣，万波，等．鳖甲煎丸药理学研究．中成药２００２；２４：

５２９－５３２．

２９任小巧，卢跃卿，陈永旭，等．仲景三方对大鼠肝纤维化不同时期

血清芋型前胶原尧透明质酸及层黏蛋白作用的观察．北京中医药大学学报２００１；２４（３）：３５－３７．

３０尤红，王宝恩，王泰龄，等．复方８６１对肝星状细胞的增殖和凋亡

的干预作用．中华肝脏病杂志２０００；８：７８－８０．

３１尤红，王宝恩，马雪梅．中药复方８６１抑制肝星状细胞ＮＦ－资Ｂ活

性的体外研究．中华肝脏病学杂志２００１；９：７３－７４．

３２丁惠国，唐淑珍，王宝恩，等．复方８６１对肝星状细胞分泌表达内

皮素－１蛋白及ｍＲＮＡ的影响．中华肝脏杂志２００３；１１：３０８．３３姜春萌，刘成海，刘成．扶正化瘀胶囊对肝星状细胞激活的干预．

中国中西医结合消化杂志２００３；１１：２８０－２８３．

３４王晓玲，刘平，刘成海，等．拆方扶正化瘀方对肝细胞及肝星状细

胞功能的影响．世界华人消化杂志１９９９；７：６６３－６６５．

３５周平，张木森，司慧远，等．复方鳖甲软肝片治疗慢性乙型肝炎肝

纤维化３０例临床小结．空军总医院学报２００１；１７：１７２－１７３．３６王全楚，申德林，张成道，等．软肝缩脾丸对肝纤维化大鼠ＴＩＭＰ－

１尧２及玉尧芋型胶原ｍＲＮＡ及蛋白表达的影响援胃肠病学和肝病杂志２００１；１０：２４４－２４６．

３７张文胜，程明亮，陆荫英．中药复方对肝纤维化大鼠细胞因子的影

响．中华肝脏病杂志２００３；１１：２８５－２８７．

３８宋家武，李绍白，张文英．血府逐瘀汤抗大鼠肝纤维化作用的研

究．中西医结合肝病杂志１９９７；７：３８－４０．

虫丸抗肝纤维化作用的临床研虫丸对大鼠肝星状细胞基质金

究．中国中西医结合消化杂志２００３；１１：２１２－２１４．

属蛋白酶表达及活性的影响．中国中西医结合杂志２００５；２５：

活化途径的抑制作用．肝脏２００４；９（１）：３１－３３．

６施光峰，李谦，翁心华，等．苦参素对大鼠纤维化肝脏金属蛋白酶－１和琢－平滑肌肌动蛋白表达的影响．中华肝脏病杂志２００４；１２：５６．

７周清荣，张园海，申悦平．苦参素治疗慢性乙型肝炎３２例．中西医结合肝病杂志２００３；１３：１７４－１７６．

８展玉涛，刘宾，李定国，等．大黄素抗肝纤维化的作用机制．中华肝脏病杂志２００４；１２：２４５－２４６．

９郭美姿，李孝生，沈鼎明，等．大黄酸对大鼠肝纤维化形成的影响．中华肝脏病杂志２００３；１１：２６－２９．

１０韩涛，王宝恩，钱绍诚，等．黄芪对肝星状细胞胶原降解基因表达的影响．天津医科大学学报２００３；９：１５９－１６１．

１１吴强，杨雁，薛绍礼，等．黄芪总苷对肝星状细胞增殖和合成胶原的抑制作用．中国药理学通报２００３；１９：８９２－８９５．

１２张霄翔，杨雁，陈敏珠．黄芪多糖对ＨＳＣ－Ｔ６细胞增殖及胶原产生的影响．中国临床药理学与治疗学２００３；８：６４５－６４７．

１３颜吉丽，李华，范钰，等．虫草多糖对大鼠肝星状细胞核因子－资Ｂ活性和肿瘤坏死因子－琢表达的影响．复旦学报（医学版）２００３；３０：２７－２９．

１４刘丽娟，马世尧，袁宝荣．百令胶囊的药理作用及临床应用．中成药２００４；２６：４９３－４９６．

１５刘平，吴定中，刘成海，等．扶正化瘀中药复方促进ＣＣｌ４大鼠肝纤维化逆转的配伍机理研究．上海中医药大学学报２００２；１６：３７－４１．

１６王吉耀，郭津生，刘淑玲，等．甘草甜素对肝硬化动物模型肝脏内ＮＦ一ｋＢ结合活性的抑制作用．中华肝脏病杂志１９９９；７：４２－４３．１７郭晖，黄爱龙，姚云清，等．甘草酸二铵抗内毒素体外致肝细胞凋亡的作用．中华肝脏病杂志２００４；１２：１５９．

１８刘妍，成军，杨倩，等．应用基因表达谱芯片技术克隆甘草甜素诱导Ｊｕｒｋａｔ细胞后的差异表达基因．世界华人消化杂志２００４；１２：７０－７３．

１９刘学松，李定国，陆汉明，等．汉防己甲素及维拉帕米对成纤维细胞生长增殖的影响．新消化病学杂志１９９７；５：８２－８３．

２０孙自勤，王要军，权启镇，等．汉防己甲素对大鼠实验性肝纤维化的防治作用．新消化病学杂志１９９４；２：１９－２０．

２１郑丽娜，韩涛，王宝恩，等．柴胡对肝星形细胞胶原降解作用的体外研究．天津医药２００３；３１：２３５－２３７．

２２钟显飞，蒋明德，马洪德，等．红景天苷对乙醛刺激的大鼠肝星状细胞凋亡的影响．中药新药与临床药理２００４；１５：１６１－１６４．

渊收稿日期院２００６－０７－０１冤

渊本文审编院陈宝田冤

渊上接第１９８页冤

ｔｏｌｏｇｙ１９８８；８：１４７－１５１．

１０ＶａｎｄｅＷａｔｅｒＪ，ＣｏｏｐｅｒＡ，ＳｕｒｃｈＣＤ，ｅｔａｌ．Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎｏｆａｕｔｏａｎｔｉ原

ｂｏｄｉｅｓｔｏｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌｐｒｏｔｅｉｎｓｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｐｒｉ原ｍａｒｙｂｉｌｉｍａｒｙｃｉｒｒｈｏｓｉｓ．ＮＥｎｇｌＪＭｅｄ１９８９；３２０：１３７７－１３８０．１１ＮｅｕｂｅｒｇｅｒＪ．Ｐｒｉｍａｒｙｂｉｌｉａｒｙｃｉｒｒｈｏｓｉｓ．Ｌａｎｃｅｔ１９９７；３５０：８７５－８７９．１２许国铭，李石主编．现代消化病学．北京：人民军医出版社１９９６：

１０６６－１０６８．

６ＫｉｍＷＲ，ＬｉｎｄｏｒＫＤ，ＬｏｃｋｅＧＲ３ｒｄ，ｅｔａｌ．Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｙａｎｄｎａｔｕ原ｒａｌｈｉｓｔｏｒｙｏｆｅａｒｌｙｐｒｉｍａｒｙｂｉｌｉｍａｒｙｃｉｒｒｈｏｓｉｓｉｎａＵＳｃｏｍｍｕｎｉｔｙ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ２０００；１１９：１６３１－１６３６．

７吕玮袁孙钢．原发性胆汁性肝硬化与干燥综合征２０例临床分析．中华内科杂志２００１；４０：７４７－７４９．

８ＫｅｎｎｙＲＰ，ＣｚａｊａＡＪ，ＬｕｄｗｉｇＪ，ｅｔａｌ．Ｆｒｅｑｕｅｎｃｙａｎｄｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｃｅｏｆａｎｔｉｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌａｎｔｉｂｏｄｉｅｓｉｎｓｅｖｅｒｅｃｈｒｏｎｉｃａｃｔｉｖｅｈｅｐａｔｉｔｉｓ．ＤｉｇＤｉｓＳｃｉ１９８６；３１：７０５－７１１．

９ＧｅｒｓｈｗｉｎＭＥ，ＣｏｐｐｅｌＲ，ＭａｃｋａｙＩＲ．Ｐｒｉｍａｒｙｂｉｌｉａｒｙｃｉｒｒｈｏｓｉｓａｎｄｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌａｕｔｏａｎｔｉｇｅｎ－ｉｎｓｉｇｈｔｓｆｒｏｍｍｏｌｅｃｕｌａｒｂｉｏｌｏｇｙ．Ｈｅｐａ原

渊收稿日期院２００６－０６－１５冤

渊本文编辑院吴保平冤