一种α-硫辛酸的制备方法[发明专利]

(12)发明专利申请

(10)申请公布号 CN 105669641 A (43)申请公布日 2016.06.15

(21)申请号 201610240122.7(22)申请日 2016.04.18

(71)申请人裴俊

地址213155 江苏省常州市武进区潢里镇安

西村裴家头村12号(72)发明人裴俊 张明(51)Int.Cl.

C07D 339/04(2006.01)

权利要求书1页 说明书5页

(54)发明名称

一种α-硫辛酸的制备方法(57)摘要

本发明公开了一种α-硫辛酸的制备方法，属于化学合成技术领域。本发明以氯乙烯为原料，通过向其中加入硫酸以及三氯甲烷溶液，聚合反应后再向其中加入氢氧化钠，过滤得到2,4,6-三烯辛醇，之后将得到的2,4,6-三烯辛醇置于反应釜中，依次从反应釜底部通入H2S以及氯化氢，冷却后得α-硫辛醇，最后将得到的α-硫辛醇中加氧化物，反应调节pH值，并放入烘箱烘干、粉碎即可得到α 硫辛酸。实例证明，本发明制备条件简便，不仅在制备的过程中不使用大量溶剂，使得制得的产品溶剂残留含量几乎等于0ppm，体现了绿色合成，而且大大提高了α 硫辛酸的纯度，提高了产品的收率，使得制得的α 硫辛酸单个杂质的含量均小于0.2％，收率高达90％以上，适合工业化大规模生产。 C N 1 0 5 6 6 9 6 4 1 ACN 105669641 A

权　利　要　求　书

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1.一种α-硫辛酸的制备方法，其特征在于具体操作步骤为：（1）称取100～150g氯乙烯放入装有搅拌器、滴液漏斗和温度计的500mL三口烧瓶中，在常温下，向其中加入25～35mL质量浓度为65％硫酸溶液，随后将三口烧瓶置于超声振荡仪中，在超声频率为25～35KHz，超声功率为100～200W下振荡反应35～55min，待振荡反应结束，以3～5℃/min的速率提升三口烧瓶温度至85～88℃，并向其中缓慢滴加50～80mL质量浓度为80％三氯甲烷溶液，控制15～20min内滴加完成，滴加的过程中持续保持搅拌状态，待滴加结束，密封升温至50～80℃，压力升至0.2～0.5MPa，聚合反应1～3h后，生成1,2,5,7-四氯辛烷；（2）将生成的1,2,5,7-四氯辛烷倒入容器中，并向其中加入1,2,5,7-四氯辛烷质量1～2倍氢氧化钠，在40～55℃下以500～800r/min的速率搅拌5～10min，待搅拌结束，静置40～45min，过滤，去渣留液，得到2,4,6-三烯辛醇；（3）将上述得到的2,4,6-三烯辛醇置于反应釜中，密闭反应釜，在反应釜温度为110～120℃，压力为0.5～0.8MPa条件下，以2～4L/min的速率向反应釜底部通入H2S，25～30min后停止通入，自行冷却至室温，生成4,6-二烯-α-硫辛酸；（4）再在装有4,6-二烯-α-硫辛酸的反应釜底部以3～5L/min的速率通入氯化氢，在通入同时，以8～10℃/min的速率提升反应釜温度至160～180℃，反应釜压力至0.6～0.9MPa，20～25min后停止通入，利用风机将其快速冷却至室温，得到α-硫辛醇；（5）将上述得到的α-硫辛醇置于固定反应器中，加入α-硫辛醇质量50～60％氧化钙，控制优选温度范围为45～55℃，压力范围为1～2MPa，搅拌反应15～30min，待搅拌结束，再调升最佳温度范围为48～58℃，压力范围至1.2～2.2MPa，继续搅拌反应10～15min，之后再向其中加入α-硫辛醇质量30～40％氧化镁，混合均匀，静置反应45～50min后，放入冰浴中降温至3～5℃得到晶体，过滤，得过滤物；（6）在得到的过滤物中加入质量浓度为35％盐酸溶液，调节pH至1～2后，将其放入烘箱中，在105～110℃下烘干至恒重，随后将烘干物放入粉碎机中，粉碎过100目筛，从而得到α-硫辛酸。

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一种α-硫辛酸的制备方法

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技术领域

[0001]本发明公开了一种α-硫辛酸的制备方法，属于化学合成技术领域。

背景技术

[0002] 硫辛酸（1ipoic acid），亦称α—硫辛酸（LA），是一种存在于线粒体的酶，类似维他命，能消除加速老化与致病的自由基。α-硫辛酸在体内经肠道吸收后进入细胞,兼具脂溶性与水溶性的特性，因此可以在全身通行无阻，到达任何一个细胞部位，提供人体全面效能，是具脂溶性与水溶性的万能抗氧化剂。美国加州大学柏克莱分校的派克博士是世界顶尖的α-硫辛酸和抗氧化剂权威。α-硫辛酸用来预防甚至治疗某些疾病如：AIDS、糖尿病及其并发症、神经系统退化及肝功能失调等症状。不过，一开始由于α-硫辛酸是作为糖尿病的用药，因此日本的厚生劳动省是把它归类为药品，但其实除了治糖尿病之外，它还有很多功用，所以2004年6月厚生劳动省将其从药品改分类到食品。其主要功包括： 血糖值的安定化，强化肝功能，恢复疲劳，改善痴呆，保护身体，养颜美容抗老化。其主要机制为：α-硫辛酸所参与的生化反应，主要是在细胞的能量中心线粒体，α-硫辛酸也是人体葡萄糖能量代谢循环中的必要因子。α-硫辛酸能明显提高糖尿病患细胞对胰岛素的敏感度，增加细胞能量循环中ATP的生成，对于糖尿病并发的心肌病变的改善具有正面的意义。[0003]目前合成归纳如下：α-硫辛酸的方法有很多，

（1） 己二酸法文献“硫辛酸合成新工艺的研究中报道，以己二酸为起始原料，经过甲酯化、氯化、乙烯加成、还原、氯化、环合、酯的水解六步反应可以制得硫辛酸。该方法的总收率为34.6%，收率低且易形成硫辛酸聚合物，难以分离，致使纯度低；

（2） 3、6, 8- 二氯辛酸乙酯法 文献“α- 硫辛酸的合成进展中报道，上海现代制药股份有限公司以6, 8- 二氯辛酸乙酯为起始原料, 经过环合反应、碱性水解、盐酸酸化等反应合成外消旋α-硫辛酸，但是此路线制备粗品的反应之前以乙醇为溶剂，作为有机溶剂对人体有一定的危害性，且收率为50%，相对较低；

（3）环己酮和乙烯基乙醚法专利号为US5489694中公开，以环己酮和乙烯基乙醚为原料，经过自由基加成、Baeyer- Villiger 氧化、内酯水解、亲核取代、空气氧化4 步反应可得到α-硫辛酸。该方法的原料成本低，但收率仅为45%，收率较低，且条件要求相对苛刻，不利于实现工业化。发明内容

[0004]本发明主要解决的技术问题：针对目前传统方法在制备α­硫辛酸的过程中，往往会使用大量的溶剂，不仅成本高，污染环境，而且产品溶剂残留量很高，对人体健康不利，另外制备条件要求相当苛刻，导致制得的α­硫辛酸收率低、纯度低的现状，提供了一种以氯乙烯为原料，通过向其中加入硫酸以及三氯甲烷溶液，聚合反应后再向其中加入氢氧化钠，过

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滤得到2,4,6-三烯辛醇，之后将得到的2,4,6-三烯辛醇置于反应釜中，依次从反应釜底部通入H2S以及氯化氢，冷却后得α-硫辛醇，最后将得到的α-硫辛醇中加入氧化铝和氧化镁，反应后用盐酸调节pH值，并放入烘箱烘干、粉碎后即可得到α­硫辛酸的制备方法。该方法原料易得，制备条件简便，不仅在制备的过程中不使用大量溶剂，使得制得的产品溶剂残留含量几乎等于0ppm，对于人体以及环境无任何危害，体现了绿色合成，而且大大提高了α­硫辛酸的纯度，提高了产品的收率，使得制得的α­硫辛酸单个杂质的含量均小于0.2％，收率高达90％以上，适合工业化大规模生产。[0005]为了解决上述技术问题，本发明α-硫辛酸的合成路线为：

本发明涉及的α-硫辛酸的合成过程包括以下步骤：（1）称取100～150g氯乙烯放入装有搅拌器、滴液漏斗和温度计的500mL三口烧瓶中，在常温下，向其中加入25～35mL质量浓度为65％硫酸溶液，随后将三口烧瓶置于超声振荡仪中，在超声频率为25～35KHz，超声功率为100～200W下振荡反应35～55min，待振荡反应结束，以3～5℃/min的速率提升三口烧瓶温度至85～88℃，并向其中缓慢滴加50～80mL质量浓度为80％三氯甲烷溶液，控制15～20min内滴加完成，滴加的过程中持续保持搅拌状态，待滴加结束，密封升温至50～80℃，压力升至0.2～0.5MPa，聚合反应1～3h后，生成1,2,5,7-四氯辛烷；

（2）将生成的1,2,5,7-四氯辛烷倒入容器中，并向其中加入1,2,5,7-四氯辛烷质量1～2倍氢氧化钠，在40～55℃下以500～800r/min的速率搅拌5～10min，待搅拌结束，静置40～45min，过滤，去渣留液，得到2,4,6-三烯辛醇；

（3）将上述得到的2,4,6-三烯辛醇置于反应釜中，密闭反应釜，在反应釜温度为110～120℃，压力为0.5～0.8MPa条件下，以2～4L/min的速率向反应釜底部通入H2S，25～30min后停止通入，自行冷却至室温，生成4,6-二烯-α-硫辛酸；

（4）再在装有4,6-二烯-α-硫辛酸的反应釜底部以3～5L/min的速率通入氯化氢，在通入同时，以8～10℃/min的速率提升反应釜温度至160～180℃，反应釜压力至0.6～0.9MPa，20～25min后停止通入，利用风机将其快速冷却至室温，得到α-硫辛醇；

（5）将上述得到的α-硫辛醇置于固定反应器中，加入α-硫辛醇质量50～60％氧化钙，控制优选温度范围为45～55℃，压力范围为1～2MPa，搅拌反应15～30min，待搅拌结束，再调升最佳温度范围为48～58℃，压力范围至1.2～2.2MPa，继续搅拌反应10～15min，之后再向其中加入α-硫辛醇质量30～40％氧化镁，混合均匀，静置反应45～50min后，放入冰浴中降温至3～5℃得到晶体，过滤，得过滤物；

（6）在得到的过滤物中加入质量浓度为35％盐酸溶液，调节pH至1～2后，将其放入烘箱中，在105～110℃下烘干至恒重，随后将烘干物放入粉碎机中，粉碎过100目筛，从而得到α-硫辛酸。

[0006]本发明的应用方法是：将本发明制得的α-硫辛酸通过制囊机制成胶囊，其中每个胶囊中α-硫辛酸含量为55～65mg，服用时，配以250～300mL温开水送服，尽量每次三餐时与食物共服避免胃肠道不适现象，每次服用2～4粒，坚持服用20～25天，可以提高人体抵抗力，尤其是患糖尿病的中老年人，降低了65％以上糖尿病复发率，另外也有助于治疗心血管疾病以及肝肾病变等多种慢性疾病。[0007]本发明的有益效果是：

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（1）本发明操作设备条件简便，操作简单易行，反应过程中不添加大量溶剂，使得制得的α-硫辛酸溶剂残留含量几乎等于0ppm，安全无污染，属于绿色合成；

（2）最终通过本发明使得α-硫辛酸纯度以及收率均得到了提高，单个杂质的含量均小于0.2％，收率高达90％以上，适合工业化大规模生产。具体实施方式

[0008]本发明涉及一种α-硫辛酸的合成过程包括以下步骤：

首先称取100～150g氯乙烯放入装有搅拌器、滴液漏斗和温度计的500mL三口烧瓶中，在常温下，向其中加入25～35mL质量浓度为65％硫酸溶液，随后将三口烧瓶置于超声振荡仪中，在超声频率为25～35KHz，超声功率为100～200W下振荡反应35～55min，待振荡反应结束，以3～5℃/min的速率提升三口烧瓶温度至85～88℃，并向其中缓慢滴加50～80mL质量浓度为80％三氯甲烷溶液，控制15～20min内滴加完成，滴加的过程中持续保持搅拌状态，待滴加结束，密封升温至50～80℃，压力升至0.2～0.5MPa，聚合反应1～3h后，生成1,2,5,7-四氯辛烷；然后将生成的1,2,5,7-四氯辛烷倒入容器中，并向其中加入1,2,5,7-四氯辛烷质量1～2倍氢氧化钠，在40～55℃下以500～800r/min的速率搅拌5～10min，待搅拌结束，静置40～45min，过滤，去渣留液，得到2,4,6-三烯辛醇；接下来将上述得到的2,4,6-三烯辛醇置于反应釜中，密闭反应釜，在反应釜温度为110～120℃，压力为0.5～0.8MPa条件下，以2～4L/min的速率向反应釜底部通入H2S，25～30min后停止通入，自行冷却至室温，生成4,6-二烯-α-硫辛酸；

之后再在装有4,6-二烯-α-硫辛酸的反应釜底部以3～5L/min的速率通入氯化氢，在通

入同时，以8～10℃/min的速率提升反应釜温度至160～180℃，反应釜压力至0.6～0.9MPa，20～25min后停止通入，利用风机将其快速冷却至室温，得到α-硫辛醇；再将上述得到的α-硫辛醇置于固定反应器中，加入α-硫辛醇质量50～60％氧化钙，控制优选温度范围为45～55℃，压力范围为1～2MPa，搅拌反应15～30min，待搅拌结束，再调升最佳温度范围为48～58℃，压力范围至1.2～2.2MPa，继续搅拌反应10～15min，之后再向其中加入α-硫辛醇质量30～40％氧化镁，混合均匀，静置反应45～50min后，放入冰浴中降温至3～5℃得到晶体，过滤，得过滤物；最后在得到的过滤物中加入质量浓度为35％盐酸溶液，调节pH至1～2后，将其放入烘箱中，在105～110℃下烘干至恒重，随后将烘干物放入粉碎机中，粉碎过100目筛，从而得到α-硫辛酸。[0009]实例1

首先称取100g氯乙烯放入装有搅拌器、滴液漏斗和温度计的500mL三口烧瓶中，在常温下，向其中加入25mL质量浓度为65％硫酸溶液，随后将三口烧瓶置于超声振荡仪中，在超声频率为25KHz，超声功率为100W下振荡反应35min，待振荡反应结束，以3℃/min的速率提升三口烧瓶温度至85℃，并向其中缓慢滴加50mL质量浓度为80％三氯甲烷溶液，控制15min内滴加完成，滴加的过程中持续保持搅拌状态，待滴加结束，密封升温至50℃，压力升至0.2MPa，聚合反应1h后，生成1,2,5,7-四氯辛烷；然后将生成的1,2,5,7-四氯辛烷倒入容器中，并向其中加入1,2,5,7-四氯辛烷质量1倍氢氧化钠，在40℃下以500r/min的速率搅拌5min，待搅拌结束，静置40min，过滤，去渣留液，得到2,4,6-三烯辛醇；接下来将上述得到的2,4,6-三烯辛醇置于反应釜中，密闭反应釜，在反应釜温度为110℃，压力为0.5MPa条件下，

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以2L/min的速率向反应釜底部通入H2S，25min后停止通入，自行冷却至室温，生成4,6-二烯-α-硫辛酸；之后再在装有4,6-二烯-α-硫辛酸的反应釜底部以3L/min的速率通入氯化氢，在通入同时，以8℃/min的速率提升反应釜温度至160℃，反应釜压力至0.6MPa，20min后停止通入，利用风机将其快速冷却至室温，得到α-硫辛醇；再将上述得到的α-硫辛醇置于固定反应器中，加入α-硫辛醇质量50％氧化钙，控制优选温度范围为45℃，压力范围为1MPa，搅拌反应15min，待搅拌结束，再调升最佳温度范围为48℃，压力范围至1.2MPa，继续搅拌反应10min，之后再向其中加入α-硫辛醇质量30％氧化镁，混合均匀，静置反应45min后，放入冰浴中降温至3℃得到晶体，过滤，得过滤物；最后在得到的过滤物中加入质量浓度为35％盐酸溶液，调节pH至1后，将其放入烘箱中，在105℃下烘干至恒重，随后将烘干物放入粉碎机中，粉碎过100目筛，从而得到α-硫辛酸。[0010]本实例操作简单易行，使用时，将本发明制得的α-硫辛酸通过制囊机制成胶囊，其中每个胶囊中α-硫辛酸含量为55mg，服用时，配以250mL温开水送服，尽量每次三餐时与食物共服避免胃肠道不适现象，每次服用2粒，坚持服用20天，可以提高人体抵抗力，尤其是患糖尿病的中老年人，降低了65％糖尿病复发率，另外也有助于治疗心血管疾病以及肝肾病变等多种慢性疾病。[0011]实例2

首先称取130g氯乙烯放入装有搅拌器、滴液漏斗和温度计的500mL三口烧瓶中，在常温下，向其中加入30mL质量浓度为65％硫酸溶液，随后将三口烧瓶置于超声振荡仪中，在超声频率为30KHz，超声功率为150W下振荡反应45min，待振荡反应结束，以4℃/min的速率提升三口烧瓶温度至87℃，并向其中缓慢滴加65mL质量浓度为80％三氯甲烷溶液，控制18min内滴加完成，滴加的过程中持续保持搅拌状态，待滴加结束，密封升温至65℃，压力升至0.3MPa，聚合反应2h后，生成1,2,5,7-四氯辛烷；然后将生成的1,2,5,7-四氯辛烷倒入容器中，并向其中加入1,2,5,7-四氯辛烷质量1.5倍氢氧化钠，在45℃下以500～800r/min的速率搅拌8min，待搅拌结束，静置43min，过滤，去渣留液，得到2,4,6-三烯辛醇；接下来将上述得到的2,4,6-三烯辛醇置于反应釜中，密闭反应釜，在反应釜温度为115℃，压力为0.65MPa条件下，以3L/min的速率向反应釜底部通入H2S，28min后停止通入，自行冷却至室温，生成4,6-二烯-α-硫辛酸；之后再在装有4,6-二烯-α-硫辛酸的反应釜底部以4L/min的速率通入

氯化氢，在通入同时，以9℃/min的速率提升反应釜温度至170℃，反应釜压力至0.8MPa，23min后停止通入，利用风机将其快速冷却至室温，得到α-硫辛醇；再将上述得到的α-硫辛醇置于固定反应器中，加入α-硫辛醇质量55％氧化钙，控制优选温度范围为50℃，压力范围为1.5MPa，搅拌反应25min，待搅拌结束，再调升最佳温度范围为55℃，压力范围至1.8MPa，继续搅拌反应13min，之后再向其中加入α-硫辛醇质量35％氧化镁，混合均匀，静置反应48min后，放入冰浴中降温至4℃得到晶体，过滤，得过滤物；最后在得到的过滤物中加入质量浓度为35％盐酸溶液，调节pH至1.5后，将其放入烘箱中，在108℃下烘干至恒重，随后将烘干物放入粉碎机中，粉碎过100目筛，从而得到α-硫辛酸。[0012]本实例操作简单易行，使用时，将本发明制得的α-硫辛酸通过制囊机制成胶囊，其中每个胶囊中α-硫辛酸含量为60mg，服用时，配以280mL温开水送服，尽量每次三餐时与食物共服避免胃肠道不适现象，每次服用3粒，坚持服用23天，可以提高人体抵抗力，尤其是患糖尿病的中老年人，降低了68％糖尿病复发率，另外也有助于治疗心血管疾病以及肝肾病

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变等多种慢性疾病。[0013]实例3

首先称取150g氯乙烯放入装有搅拌器、滴液漏斗和温度计的500mL三口烧瓶中，在常温下，向其中加入35mL质量浓度为65％硫酸溶液，随后将三口烧瓶置于超声振荡仪中，在超声频率为35KHz，超声功率为200W下振荡反应55min，待振荡反应结束，以5℃/min的速率提升三口烧瓶温度至88℃，并向其中缓慢滴加80mL质量浓度为80％三氯甲烷溶液，控制20min内滴加完成，滴加的过程中持续保持搅拌状态，待滴加结束，密封升温至80℃，压力升至0.5MPa，聚合反应3h后，生成1,2,5,7-四氯辛烷；然后将生成的1,2,5,7-四氯辛烷倒入容器中，并向其中加入1,2,5,7-四氯辛烷质量2倍氢氧化钠，在55℃下以800r/min的速率搅拌10min，待搅拌结束，静置45min，过滤，去渣留液，得到2,4,6-三烯辛醇；接下来将上述得到的2,4,6-三烯辛醇置于反应釜中，密闭反应釜，在反应釜温度为120℃，压力为0.8MPa条件下，以4L/min的速率向反应釜底部通入H2S，30min后停止通入，自行冷却至室温，生成4,6-二烯-α-硫辛酸；之后再在装有4,6-二烯-α-硫辛酸的反应釜底部以5L/min的速率通入氯化氢，在通入同时，以10℃/min的速率提升反应釜温度至180℃，反应釜压力至0.9MPa，25min后停止通入，利用风机将其快速冷却至室温，得到α-硫辛醇；再将上述得到的α-硫辛醇置于固定反应器中，加入α-硫辛醇质量60％氧化钙，控制优选温度范围为55℃，压力范围为2MPa，搅拌反应30min，待搅拌结束，再调升最佳温度范围为48～58℃，压力范围至2.2MPa，继续搅拌反应15min，之后再向其中加入α-硫辛醇质量40％氧化镁，混合均匀，静置反应50min后，放入冰浴中降温至5℃得到晶体，过滤，得过滤物；最后在得到的过滤物中加入质量浓度为35％盐酸溶液，调节pH至2后，将其放入烘箱中，在110℃下烘干至恒重，随后将烘干物放入粉碎机中，粉碎过100目筛，从而得到α-硫辛酸。[0014]本实例操作简单易行，使用时，将本发明制得的α-硫辛酸通过制囊机制成胶囊，其中每个胶囊中α-硫辛酸含量为65mg，服用时，配以300mL温开水送服，尽量每次三餐时与食物共服避免胃肠道不适现象，每次服用4粒，坚持服用25天，可以提高人体抵抗力，尤其是患糖尿病的中老年人，降低了70％糖尿病复发率，另外也有助于治疗心血管疾病以及肝肾病变等多种慢性疾病。

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