骨质疏松症的药物治疗研究进展

第5期No.5

May.2019

HEILONGJIANGMEDICALJOURNAL

骨质疏松症的药物治疗研究进展

李慧敏1，方康权2

1.广西医科大学第七附属医院/广西梧州市工人医院，广西

梧州

543000；2.广西钦州市中医医院，广西

钦州

535099

摘要：骨质疏松症是一种涉及内分泌系统及骨骼系统的代谢性骨病，以因骨量降低与骨微结构破坏导致骨脆性增加及骨折风险增大为临床特征。针对骨质疏松，临床上药物治疗主要为抗骨吸收药物、促进骨吸收药物及双重作用药物联合治疗，随着对骨质疏松药物治疗的不断深入研究，为对临床工作者更有针对性选择药物治疗骨质疏松症，本文对骨质疏松症的各类治疗药物进行阐述。

关键词：骨质疏松；药物治疗；研究进展doi：10.3969/j.issn.1004-5775.2019.05.061学科分类代码：320.2745

中图分类号：R68

文献标识码：B

用、停药时间无明确规定，长期应用双膦酸盐类药物易在体内发生累积效应，研究发现：连续两年使用唑来膦酸盐或引发血清肌酐升高，临床停药后需根据复查骨密度与骨转换代谢产物数值来决定双膦酸盐的使用［6］。1.2

降钙素类

降钙素治疗骨质疏松症疗效明显，其与骨强度降钙素经结合破骨细胞受体发挥抑制破骨细胞活性，起到抗骨吸收作用。降钙素还可增强骨密度、提高骨生化能力，改善骨质量，从而降低骨质疏松患者发生骨折的风险。降钙素与血钙密切相关，血钙高则降钙素分泌增加，低时则下降，平衡生理血钙浓度与骨量，还可作用骨上层细胞，拮抗甲状腺旁腺素促进骨钙入血，磷入骨内，增加骨表面钙磷复合体形成。降钙素还参与钙代谢、提高中枢性系统兴奋及促进肌肉收缩而发挥镇痛疗效，用于治疗骨质疏松性骨折引起的腰背痛、骨病骨痛，止痛效果确切，可作为临床首选药物之一。临床常用的降钙素可分为：鲑鱼降钙素（密钙息50iu，肌注，每周2~5次）与鳗鱼降钙素（益钙宁20iu肌注同时服用300mg/d钙剂）2类。有研究显示［7］，针对骨质疏松患者使用鲑鱼降钙素鼻喷剂，每日200iu进行治疗，检测治疗前后患者髋部、腰椎的骨密度，差异明显，且治疗期间，使用降钙素组疼痛感明显低于对照组，可见降钙素可提高患者骨密度，降低患者骨折发生率，且有明显镇痛作用。1.3

雌激素替代疗法

Albright曾缺乏理论的在临床上有效的应用雌激素替代疗法（HRT）对绝经后骨质疏松症患者进行了治疗，因雌激素疗法副作用甚多，一直颇有争议，所以此法目前在临床上归为二线骨质疏松治疗方案。20世纪中期阐述成骨细胞内含雌激素受体，但缺乏雌激素，加速释放成骨细胞因子导致破骨细胞凋亡。绝经后妇女因卵巢功能减退，内源性雌激素分泌减少，钙离子大量丢失，骨细胞上雌激素受体下降，骨吸收和骨形成间过程短路而发生障碍。虽然雌激素治疗绝经后骨折疏松症效果明显，可降低骨折发生率、改善妇女生活质量，减少社会负担，但可增加深静脉

骨质疏松症（osteoporosis，OP）是一种以骨量降低和骨组织微结构破坏为特征，导致骨脆性增加和易于骨折的代谢性骨病

［1］

，多见于老年人，严重影响患者生活质量。国

际骨质疏松基金会研究报告指出：中国骨质疏松症发病率约为7%，其中大于50岁的女性患病率高达50%，预估2020—2050年中国患有骨折疏松症人数约为2.9亿［2］，且有呈持续上涨趋势。骨质疏松症并非不治之症，通过合理的膳食、适当的锻炼、健康的生活方式及有针对性的药物治疗，是可以防治的，可以达到缓解骨痛、增加骨量、降低骨折发生率之目的

［3］

。随着药物科研技术的不断发展与

更新，目前临床骨质疏松症治疗药物主要为抑制骨吸收药，防止骨过量丢失与促进骨形成药物，刺激成骨细胞活性，但药物种类繁多，为使临床医师根据骨质疏松病因更有针对性选择药物治疗，本文就骨质疏松症的治疗药物予以综述如下。11.1

抗骨吸收的药物双磷酸盐类

双膦酸盐是目前治疗骨质疏松症的首选药物。双膦酸盐类药物可增加骨量的同时，经有效抑制破骨细胞活性、阻碍骨转化、延长骨矿化时间，减少骨小梁的破坏，增加骨基质胶原的累积，提高骨质量，降低骨折风险。其抗骨吸收的主要途径为：（1）抑制破骨细胞的骨吸收及前体分化功能，阻止破骨细胞形成；（2）双膦酸盐破坏破骨细胞代谢，引起破骨细胞死亡；（3）双膦酸盐覆盖骨表面降低破骨细胞活性；（4）破坏破骨细胞接收骨吸收传导信号。双膦酸盐作为一种抗骨吸收药物，近年在治疗骨质疏松症越显重要，经抗骨吸收促进骨质疏松性骨折的愈合，其代表药物为阿仑膦酸钠、利赛膦酸钠。有研究证实［4］：通过阿仑膦酸治疗骨折疏松性骨折可抑制骨折后骨量的减少，但又不影响骨折的愈合。Inoue等［5］通过应用双膦酸盐、骨化三醇及四烯甲萘醌治疗肾病患者，经半年治疗后基于MDCT的有限元分析得出双膦酸盐可预防骨质疏松症，可有效提高模拟骨折负荷与改善骨结构指标。但双膦酸盐服

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555血栓形成、增加心血管疾病风险及患乳腺癌、子宫内膜癌危险，所以应用雌激素治疗绝经后骨折疏松症时需严格谨慎，综合评估，权衡利弊。1.4

选择性雌激素受体调节剂

骨质疏松症患者除高年患者外还有绝经后妇女，因长期应用雌激素治疗绝经后骨质疏松症，易诱发女性专属癌症及心脑血管疾病。所以近年来，随着药物研究的不断深入，临床上逐渐采用选择性雌激素受体调节剂（SERM）疗法，该类药物可选择性作用于不同骨组织雌激素受体，对雌激素受体有双向作用，选择性促进与拮抗雌激素受体，根据不同的靶组织，发挥相应的作用，灵活有效的调节雌激素受体，该类药具有低毒、少副作用，高安全性优势。雷洛昔芬作为临床使用较为常见的选择性雌激素受体调节剂，可根据变化的雌激素受体构象作出相应选择性阻断，同时可附和机体不同组织雌激素受体起到应时的激动与拮抗作用，能有效抑制破骨细胞活性。雷洛昔芬增强机体骨密度效果明显，治疗骨折疏松症时安全性高，并且不减轻潮热，对子宫卵巢无刺激作用，可降低乳腺癌转移的风险［8］，但静脉血栓发生率将轻度增高，对心血管系统疾病影响目前尚无明确指出。研究显示［9］，患者应用雷洛昔芬治疗绝经后骨质疏松症后，其腰椎骨密度得到一定程度提高，椎体发生骨折风险率降低。1.5

组织蛋白酶K抑制剂

机体随着人类组织蛋白酶K的缺失反而致人体骨骼中骨量提高。人类组织蛋白酶K抑制剂-奥达卡替，分泌于破骨细胞，其抑制骨吸收并非经拮抗破骨细胞之分化，而是拮抗之功能，机制为抑制组织蛋白酶K酶类，具有选择性、可逆性特征，破骨细胞应用此酶降解稠密的胶原蛋白。Cheung等

［10］

通过以214名绝经后女性患者的桡骨远

端与胫骨为研究对象进行有限元造模，研究发现奥达卡替组患者的部分骨小梁和皮质层骨密度、厚度及骨强度增加明显，得出奥达卡替可通过增加上述指数及缩小孔隙度，在一定程度上提高了桡骨远端和胫骨的骨强度。Cabal

［11］

等经有限元分析应用奥达卡替治疗绝经后雌猴，并动态观察绝经后雌猴桡骨远端的骨强度改变，结果发现连续1年半应用奥达卡替治疗，纳入研究患猴的骨强度与正常的骨小梁生物力学特性差别不大。2促进骨形成的药物2.1

甲状旁腺素PTH（1-34）

骨质疏松症治疗药物大多通过破坏破骨细胞生成及抑制破骨细胞活性来产生抗骨吸收作用。目前尚缺乏促进骨形成药物，甲状旁腺素为目前公认最具潜力骨形成促进剂，已逐渐开法应用于原发性骨质疏松症的预防与治疗。据现在研究得出的机制主要有

［12］

：（1）促进成骨细胞的增

殖与活化，抑制成骨细胞的凋亡；（2）刺激破骨细胞的骨吸收，促进骨骼中钙、磷释放，肠道对钙、磷进行重吸收。通过应用小剂量甲状旁腺素间断性给药治疗骨折疏松症时，首选可明显促进骨的形成，后逐渐发挥促进骨的吸收作用。根据其成骨特性，现逐渐将其应用于骨折后的骨

改建。人甲状旁腺素PTH（1-34）的重组体（特立帕肽）为一种甲状旁腺激素的同化剂，可因刺激成骨细胞的增殖、分化与抑制成骨细胞的死亡而促进骨形成。大量实验数据证明［13］：特立帕肽有促进骨修复疗效。大鼠实验证明：连续应用10μg/kg特立帕肽治疗，可提高骨量、骨密度及骨痂细胞量来刺激骨修复，但对于儿童患者、骨骺未闭合、肿瘤转移或骨恶性肿瘤患者等不宜采用甲状旁腺素［14］。2.2

活性维生素D

骨质疏松症的重要发病原因之一为维生素D的缺乏，原发性骨质疏松症均存在维生素D的生成和代谢障碍，导致活性维生素D的减少。维生素D3在骨吸收和骨形成中有双向作用，可促进骨形成、也可改善骨质量、降低肌肉疼痛敏感性及骨折发生率。维生素D治疗骨质疏松症的作用机制主要为［15］：促进肠道及肾脏对钙、磷的吸收来调节钙、磷代谢；促进骨吸收作用，增加破骨细胞数量及活性，刺激骨成骨细胞骨钙蛋白合成；促进骨骼矿化及骨生长作用。现临床使用维生素D治疗骨质疏松症已普遍，常用药有：阿法骨化醇、骨化三醇与罗钙全等。有研究显示［16］，单纯应用钙剂治疗骨质疏松症患者可促进骨矿化，但降低骨折发生率不明显；若在应用钙剂基础上加用维生素D，便可提高体内维生素D浓度，增强骨密度及骨质量，缓解疼痛，显著改善骨质疏松症状，有效预防骨质疏松症性骨折的发生。大剂量补充钙剂治疗骨质疏松有潜在增加患者发生泌尿系结石及心血管系统疾病的危险。3

双重作用药物

锶盐类药物在治疗骨质疏松中既能促进骨的形成、又能抑制骨的吸收，起着双重作用。其代表药物雷奈酸锶，为一种可发挥双重作用的抗骨质疏松典型药物。雷奈酸锶能够降低破骨细胞活性，减少破骨细胞分化，阻碍破骨细胞凋亡，从而促进骨的形成，抑制骨的吸收，平衡骨骼密度。董阳昕与黎家楼等［17-18］联合应用雷奈酸锶与维生素D治疗绝经后骨质疏松症患者发现，服药组患者较未服药组发生骨质疏松性骨折较少，检测股骨及髋骨骨密度有一定程度提高，且在服药期间无明显不良反应发生。4

总结

骨质疏松症为一种慢性进行性代谢性骨病，药物治疗

为其最主要、直接、有效的疗法，故选择药物应综合考虑其作用机制、药疗及安全性。尽管抗骨质疏松症的药物种类繁多，且取得一定临床疗效，但在应用周期及剂量维持仍存在一定的局限性和副作用，随着科学技术对骨质疏松性药物的不断深入研究，将来一定能研发出更高疗效、安全性保障的新型抗骨质疏松症药物。

参考文献

1］陆再英，钟南山.内科学［M］.7版.北京：人民卫生出版社，2］2008李方福，董碧蓉：835.

.骨质疏松症的规范性治疗策略［J］.现代临

［［556黑龙江医学第43卷2019年Vol.43

第5期No.5

May.2019

HEILONGJIANGMEDICALJOURNAL

床医学，2015，41（6）：451-455.

［3］王亦璁，姜保国.骨与关节损伤［M］.5版.北京：人民卫生出

版社，2011：396-398.

［4］VANDERPOESTCE，VANEM，ADERH，etal.Alendro⁃

［J］.JBoneMinerRes，2002，17（12）：2247-2255．nateinthepreventionofbonelossafterafractureofthelowerleg

mechanicalpropertiesinovariectomizedadultmonkeysasdem⁃onstratedbymicro-CT-basedfiniteelementanalysis［J］．BoneRep，2017（6）：26-33．

［12］杜滕飞，商红国.甲状旁腺素在骨组织中作用的研究现状.

世界中医药，2015，10（A02）：1705-1706．

［13］BUKATASV，PUZASJE.Orthopedicusesofteriparatide［J］.［14］NAKAJIMAA，SHIMOJIN，SHIOMIK，etal.Mechanisms

CurrOsteoporosRep，2010，8（1）：28-33．

［5］INOUEK，HAMANOT，NANGON，etal.Multidetector-row

computedtomographyisusefultoevaluatethetherapeuticeffectsBoneMinerMetab，2014，32（3）：271-280．

ofbisphosphonatesinglucocorticoid-inducedosteoporosis［J］.J［6］李冬梅，高克加.不同双膦酸盐类药物在骨代谢的实验研究

［J］.中国骨质疏松杂志，2016，22（3）：304-308.

［7］辛力，林华.促骨形成药物干预骨质疏松性骨折临床研究进

展［J］.中华骨质疏松和骨矿盐疾病杂志，2017，10（1）：72-［8］司誉豪，郭杨，马勇，等.骨质疏松症靶向治疗的研究进展

［J］.中国骨质疏松杂志，2016，22（7）：923-928.

［9］赖青海，王琳琳，丁辉，等.肉苁蓉治疗骨质疏松症研究进

展［J］.辽宁中医药大学学报，2016（3）：102-104.

［10］CHEUNGAM，MAJUMDARS，BRIXENK，etal.Effectsof

odanacatibontheradiusandtibiaofpostmenopausalwomen：improvementsinbonegeometry，microarchitecture，andesti⁃1786-1794．

matedbonestrength［J］.JBoneMinerRes，2014，29（8）：

［11］CABALA，WILLIAMSDS，JAYAKARRY，etal.Long-termtreatmentwithodanacatibmaintainsnormaltrabecularbio⁃78.

fortheenhancementoffracturehealinginratstreatedwithinter⁃mittentlow-dosehumanparathyroidhormone（1-34）［J］.JBoneMinerRes，2002，17（11）：2038-2047．

［15］MONTERO-ODASSOM，DUQUEG.VitaminDintheaging

musculoskeletalsystem：Anauthenticstrengthpreservinghor⁃203-219.780-782.44.

mone［J］.MolecularAspectsofMedicine，2005，26（3）：

［16］梁金凤，李汉洪.钙制剂与维生素D联用对骨折并发骨质疏

松症患者的影响分析［J］.山西医药杂志，2015，44（7）：

［17］董阳昕，万双林.骨质疏松症治疗药物的相关研究进展分

析［J］.世界最新医学信息文摘，2017，17（33）：29-30，

［18］黎家楼，黄勇，梁景星，等.鹿瓜多肽注射液、鲑降钙素

注射液结合补肾活血方治疗老年性骨质疏松症疗效观察［J］.现代中西医结合杂志，2015，24（31）：3475-3478.

［收稿日期：2019-01-08］（编辑：严亮）

（上接第553页）

步加强中医药的药理机制研究，增加中药汤剂的利用率，为心衰治疗提供更有利的循证医学理论证据。

参

考

文

献

［10］白斌.从“虚、瘀、毒”论治慢性心衰的经验总结［D］.沈

阳：辽宁中医药大学，2016.

［11］赵海洲.益气温阳法对慢性心衰康复治疗作用的临床研究

［J］.双足与保健，2017，26（12）：191，193.

［12］刁艳菲.益气复脉注射液联合西药治疗慢性心衰的效果评

价［J］.中西医结合心血管病电子杂志，2018，6（1）：163-［13］姚振海.益气温阳汤治疗心肾阳虚型心衰50例临床观察

［J］.中国民族民间医药，2016，25（2）：98-99.

［14］魏浩洋，杨庆有.“通”法在慢性心衰治疗中的应用探析

［J］.中国中医急症，2018，27（6）：1030-1032.

［15］吕虹.保元暖心膏治疗慢性心衰的临床疗效观察［D］.兰州：

甘肃中医药大学，2018.

［16］黎裕朝.自拟温阳利水活血方治疗冠心病PCI术后心衰病的

临床观察［J］.中西医结合心血管病电子杂志，2017，5（16）：168-169.

［17］张晓慧，刘建东，王红军.益气温阳活血利水方辅治老年

慢性心衰合并窦性心动过缓疗效观察［J］.实用中医药杂志，

［18］张而兰.温阳益气祛瘀利水法治疗慢性肺心病心力衰竭疗

效的Meta分析［D］.济南：山东中医药大学，2017.

［19］徐亚洲.中医药治疗慢性心力衰竭用药规律相关文献研究

［D］.郑州：河南中医药大学，2016.2018，34（9）：1072-1074.164.2016.

［1］邱伯雍，王永霞.慢性心力衰竭流行病学及防治研究进展

［J］.中华实用诊断与治疗杂志，2017，31（6）：619-621.［2］夏艳红.N末端B型脑钠肽原的检测在慢性心力衰竭诊断中

的应用价值［J］.世界最新医学信息文摘，2018，18（82）：［3］马晓媛.心力衰竭患者血浆内皮素1、脑钠素水平的变化及

与心功能的关系［J］.临床医学研究与实践，2018，3（16）：［4］国家卫生计生委合理用药专家委员会，中国药师协会.冠心

病合理用药指南［J］.中国医学前沿杂志（电子版），2016，8（6）：19-108.

［5］蔡蓉，敬超，吴迪.高敏肌钙蛋白T在慢性心力衰竭诊断中

的应用价值分析［J］.基层医学论坛，2016，20（16）：2193-［6］米堃.脑钠肽在心血管临床的应用探讨［J］.中西医结合心血

管病电子杂志，2018，6（29）：149，152.

［7］盛春梅.心脏彩超对多病因慢性心力衰竭的临床诊断分析

［J］.中国医药指南，2018，16（26）：85.

［8］郑刚.2016欧美心力衰竭指南更新要点解读［J］.世界临床药

物，2017，38（7）：433-436.

［9］张晶.宋一亭学术思想继承总结及治疗冠心病慢性充血性心

衰（气虚血瘀型）临床研究［D］.北京：北京中医药大学，2194.27-28157.

［收稿日期：2019-02-13］（编辑：严亮）