食管鳞状细胞癌预后相关的标志物

·综述·食管鳞状细胞癌预后相关的标志物

俞志超，王立生＊（通讯作者）

（暨南大学第二临床医学院深圳市人民医院，广东 深圳 518020）

摘要：在我国食管癌是继胃癌、结直肠癌和肝癌之后最常见的消化道肿瘤，食管癌的治疗仍存在巨大的挑战，

食管鳞状细胞癌是食管癌最常见的病理类型，肿瘤干细胞（CSCs）是一种未分化且高度增殖的恶性细胞，与肿瘤的不良预后相关。本文回顾了近年来肿瘤干细胞相关肿瘤标志物在食管鳞状细胞癌预后方面研究进展。关键词：食管；鳞状细胞癌；肿瘤

中图分类号：R828.3　　　　文献标识码：A　　　　DOI：10.19613/j.cnki.1671-3141.2019.17.020

本文引用格式：俞志超,王立生.食管鳞状细胞癌预后相关的标志物[J].世界最新医学信息文摘,2019,19(17):36-37.

Prognosis-related Markers of Esophageal Squamous Cell Carcinoma

YU Zhi-chao, WANG Li-sheng*

(Shenzhen People's Hospital, Second Clinical Medical College of Jinan University, Shenzhen, Guangdong, 518020)

ABSTRACT：Esophageal cancer is the most common digestive tract tumor in China after gastric cancer, colorectal cancer and liver cancer. The treatment of esophageal cancer still has great challenges. Esophageal squamous cell carcinoma is the most common pathological type of esophageal cancer. Cancer stem cells (CSCs) are undifferentiated and highly proliferating malignant cells, which are associated with poor prognosis of tumors. This article reviews the recent advances in tumor stem cell-associated tumor markers in the prognosis of esophageal squamous cell carcinoma.KEY WORDS：Esophagus; Squamous cell carcinoma; Tumor

0　引言

在我国肿瘤登记地区食管癌是继胃癌、结直肠癌和肝癌之后最常见的消化道肿瘤，居恶性肿瘤死亡率的第4 位，同时食管鳞状细胞癌（Esophageal squamous cell carcinoma，ESCC）是食管癌最常见的病理类型[1]。干细胞（Cancer stem cells， CSCs）被认为肿瘤的发生、药物和辐射抗性、侵袭性生长、转移和肿瘤复发，这些是导致癌症相关死亡的主要原因[2]。ESCC局部浸润和转移是导致ESCC患者癌症相关死亡的主要原因。手术和化疗后患者5年生存率仍然较低[3]。不同的标志物被用来评估ESCC患者的预后。研究表明，在许多癌症中，CSCs和癌症细胞的侵袭和转移相关[4-6]。与ESCC中CSCs的鉴定相关的标志物有助于评估ESCC患者的预后[7]。本文通过回顾近年来各种与CSCs相关的细胞标志物在ESCC的预后评估的新进展，展望未来ESCC治疗新的可能。

CSCs，FGF-2在ESCC细胞系中显著增加CSC含量诱导上皮间充质转化，同时FGFR抑制剂AZD47可通过显著降低CSCs诱导上皮间充质转化作用，因此，抑制FGFR、Mek信号是靶向治疗ESCC一种潜在的新的治疗选择[10]。

3　OV6

OV6是一种上皮来源的细胞标志物，其水平与ESCC患者的临床病理特征和预后密切相关。相关研究表明OV6是ESCC患者转移潜能和预后的重要指标，OV6+ESCC细胞具有干细胞特性，包括增加干细胞相关基因的表达，相比OV6-ESCC细胞它具有更大的自我更新能力、致瘤性、化疗药物耐药性、入侵和转移能力，这种干细胞样特征是通过ATG7依赖性b-catenin维持的[11]。

4　LETM1

LETM1最早发现于Wolf-Hirschhorn综合征（WHS），作为一种线粒体内膜蛋白，在线粒体形成、细胞增殖和增强线粒体Ca2+转运中发挥作用[12]。现有研究表明在ESCC患者中LETM1蛋白表达与CSC细胞水平呈正相关，且与原发性肿瘤分期和临床分期密切相关。这一研究表明LETM1与ESCC患者的预后密切相关[13]。

1　Cripto-1

Cripto-1（CR-1）是一种糖基磷脂酰肌醇链接锚定膜蛋白。CR-1在胚胎早期发育中起着非常重要的作用，在正常成体细胞中不存在或仅弱表达，在多种癌症中过度表达。在最新研究中发现CR-1高表达的食管鳞癌细胞呈现肿瘤干细胞特性，CR-1高表达的食管鳞癌细胞的高侵袭转移能力与其上皮间质转化表型上调有关，同时通过上调表达基质金属蛋白酶（MMPs），促进肿瘤细胞侵袭转移通过降解细胞外基质， 促进肿瘤细胞侵袭转移。相关临床研究表明CR-1表达水平与肿瘤侵袭深度相关，高CR-1表达水平患者的总体生存率低于低表达患者[8]。

5　p75神经营养素受体

有丝静止的癌症干细胞（CSC）被认为更具侵略性、治疗抗性和转移倾向[14]。最新研究表明p75神经营养素受体的表达是食管鳞癌干细胞群有丝静止的一个特征。通过对p75神经营养素受体的筛选从ESCC中检测和分离静止的CSC是可能的，这将有助于开发新的治疗策略，新的可供选择的诊断工具[15]。

2　成纤维细胞生长因子-2（FGF-2）

成纤维细胞生长因子-2（FGF-2）与FGF受体（FGFR）结合，通过Ras/Erk、磷酸肌苷-3激酶（PI3K）/Akt信号通路介导下游信号通路，调节细胞增殖、分化和迁移。在ESCC中，FGF-2被认为是与复发和低生存率相关的重要因素[9]。FGF-2是ESCC中通过Mek/Erk信号通路

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6　神经胶质瘤相关癌基因同源基因

Hedgehog （Hh）通路参与肿瘤干细胞（CSC）的维持。胶质细胞相关癌基因同源基因1（Gli1）是Hh通路的关键中介；最新研究表明[16]，Gli1的表达与远处转移呈正相关。基因集富集分析显示，高表达Gli1的ESCC患者组在Hh信号

世界最新医学信息文摘 2019年 第19卷 第17期

通路、上皮-间充质转化和肿瘤干细胞的基因表达特征上具有较强的富集性[17]。Gli1是ESCC干细胞潜在的诊断标志物，具有深远的治疗和预后价值。

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factor (FGF-2) overexpression is a risk factor for esophageal cancer recurrence and reduced survival, which is ameliorated by coexpression of the FGF-2 antisense gene.Clin Cancer Res,2005,(11):7683-91.

[10]　 Maehara O,Suda G,Natsuizaka M,et al.Fibroblast growth

factor-2-mediated FGFR/Erk signaling supports maintenance of cancer stem-like cells in esophageal squamous cell carcinoma. Carcinogenesis 2017,(38):1073-1083.

[11]　 Wang C,Yan FH,Zhang JJ,et al.OV6(+) cancer stem cells drive

7　CXCL12/CXCR4

临床证据显示，CXCL12/CXCR4持续上调与癌症患者

预后不良有显著相关性[18-19]，一项新的研究表明，食管癌干细胞不仅自分泌大量CXCL12，而且其相应受体CXCR4也有高表达。最重要的是，在体内和体外研究中，CXCR4被抑制剂或shRNA途径阻断，可以抑制食管癌干细胞的扩散和转移能力。CXCL12在食管癌干细胞侵袭转移中的重要作用也通过功能丧失和功能获得策略得到证实。CXCL12/CXCR4激活ERK1/2通路，从而最终维持食管癌干细胞高水平侵袭转移。自分泌CXCL12/CXCR4是食管癌干细胞通过ERK1/2信号通路转移的主要机制之一，可能成为食管癌患者的治疗靶点[20]。

8　结论

CSCs在ESCC的发生、药物和放射抗性、侵袭、转移和复发中的作用是明确的，这些新发现的标志物已确认或极有可能作为CSC细胞标志物，可作为ESCC的预后指标，同时这些标志物在CSC细胞促进ESCC的浸润、转移及耐药方面过程中发挥作用，而这些特性也使得这些标志物可能成为未来治疗ESCC药物的新靶点。

参考文献

[1]　Lam AK.Molecular biology of esophageal squamous cell

carcinoma.Crit Rev Oncol Hematol,2000,(33):71-90.

[2]　Alcolea MP.Oesophageal Stem Cells and Cancer.Adv Exp Med

Biol,2017,(1041):187-206.

[3]　Parkin DM,Bray FI,Devesa SS.Cancer burden in the year 2000.

The global picture. Eur J Cancer,2001,37 Suppl 8:S4-66.[4]　Yu SC,Bian XW.Enrichment of cancer stem cells based on

heterogeneity of invasiveness.Stem Cell Rev,2009,(5):66-71.[5]　Yang L,Ping YF,Yu X,et al.Gastric cancer stem-like cells

possess higher capability of invasion and metastasis in association with a mesenchymal transition phenotype.Cancer Lett,2011,(310):46-52.

[6]　Wang D,Plukker JTM,Coppes RP.Cancer stem cells with

increased metastatic potential as a therapeutic target for esophageal cancer.Semin Cancer Biol,2017,(44):60-66.[7]　Islam F,Gopalan V,Wahab R,et al.Cancer stem cells in

oesophageal squamous cell carcinoma:Identification,prognostic and treatment perspectives.Crit Rev Oncol Hematol,2015,(96):9-19.

[8]　Liu Q,Cui X,Yu X,et al.Cripto-1 acts as a functional marker

of cancer stem-like cells and predicts prognosis of the patients in esophageal squamous cell carcinoma.Mol Cancer,2017,(16):81.

[9]　Barclay C,Li AW,Geldenhuys L,et al.Basic fibroblast growth

esophageal squamous cell carcinoma progression through ATG7-dependent beta-catenin stabilization. Cancer Lett,2017,(391):100-113.

[12]　 Jiang D,Zhao L,Clapham DE.Genome-wide RNAi screen

identifies Letm1 as a mitochondrial Ca2+/H+ antiporter.Science,2009,(326):144-7.

[13]　 Yang Z,Ni W,Cui C,et al.Identification of LETM1 as a

marker of cancer stem-like cells and predictor of poor prognosis in esophageal squamous cell carcinoma. Hum Pathol,2018,(81):148-156.

[14]　 Pece S,Tosoni D,Confalonieri S,et al.Biological and

molecular heterogeneity of breast cancers correlates with their cancer stem cell content.Cell,2010,(140):62-73.[15]　 Yamaguchi T,Okumura T,Hirano K,et al.p75 neurotrophin

receptor expression is a characteristic of the mitotically quiescent cancer stem cell population present in esophageal squamous cell carcinoma.Int J Oncol,2016,(48):1943-.

[16]　 Min S,Xiaoyan X,Fanghui P,et al.The glioma-associated

oncogene homolog 1 promotes epithelial--mesenchymal transition in human esophageal squamous cell cancer by inhibiting E-cadherin via Snail.Cancer Gene Ther,2013,(20):379-85.

[17]　 Yang Z,Cui Y,Ni W,et al.Gli1,a potential regulator

of esophageal cancer stem cell,is identified as an independent adverse prognostic factor in esophageal squamous cell carcinoma.J Cancer Res Clin Oncol,2017,(143):243-2.

[18]　 Koishi K,Yoshikawa R,Tsujimura T,et al.Persistent CXCR4

expression after preoperative chemoradiotherapy predicts early recurrence and poor prognosis in esophageal cancer. World J Gastroenterol,2006,(12):7585-90.

[19]　 Han J,Xie Y,Lan F,et al.Additive effects of EGF and IL-1beta regulate tumor cell migration and invasion in gastric adenocarcinoma via activation of ERK1/2.Int J Oncol,2014,(45):291-301.

[20]　 Wang X,Cao Y,Zhang S,et al.Stem cell autocrine CXCL12/

CXCR4 stimulates invasion and metastasis of esophageal cancer.Oncotarget,2017,(8):36149-36160.

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