一种氯甲基吡啶或其吡啶衍生物盐酸盐的合成方法[发明专利]

*CN102603620A*

(10)申请公布号 CN 102603620 A(43)申请公布日 2012.07.25

(12)发明专利申请

(21)申请号 201210010970.0(22)申请日 2012.01.13

(71)申请人江苏中邦制药有限公司

地址211300 江苏省南京市高淳县双高路

36号(72)发明人秦必政 薛谊 徐强 李维思

赵华阳 周颖 钱勇 肖云(74)专利代理机构南京天华专利代理有限责任

公司 32218

代理人徐冬涛(51)Int.Cl.

C07D 213/26(2006.01)

C07D 213/68(2006.01)C07D 213/61(2006.01)

()发明名称

一种氯甲基吡啶或其吡啶衍生物盐酸盐的合成方法(57)摘要

本发明公开了一种氯甲基吡啶或其吡啶衍生物盐酸盐的合成方法，其特征在于该方法运用取代基的定位效应进行氯甲基化反应，该方法将原料吡啶或吡啶衍生物在催化剂作用下进行傅-克酰基化反应，在吡啶或吡啶衍生物的2号位或者6号位发生亲电取代反应，然后经过还原反应得到羟甲基吡啶或羟甲基吡啶衍生物，再经过氯代反应得到氯甲基吡啶或吡啶衍生物盐酸盐，得到的

权利要求书 1 页 说明书 4 页权利要求书1页 说明书4页

产物结构如下：本

CN 102603620 A发明方法反应步骤少，成本低，纯度高，收率高，操作安全，宜于大规模的工业生产。

CN 102603620 A

权 利 要 求 书

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1.一种氯甲基吡啶或其吡啶衍生物盐酸盐的合成方法，其特征在于该方法包括以下步骤：

将原料吡啶或吡啶衍生物与酰基化试剂在催化剂作用下进行傅-克酰基化反应，在吡啶或吡啶衍生物的2号位或者6号位发生亲电取代反应，然后经过还原反应得到羟甲基吡啶或羟甲基吡啶衍生物，再经过氯代反应得到氯甲基吡啶或吡啶衍生物盐酸盐，得到的产物结构如下：

2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于所述的傅-克酰基化反应的反应温度为45℃～95℃，反应时间是4～16h，其中，原料吡啶或吡啶衍生物∶酰基化试剂∶催化剂＝1∶1～2.5∶0.1～0.5；所述的还原反应的反应温度为45℃～95℃，反应时间是5～16h；所述的氯代反应中氯化温度为：-20℃～-5℃，反应时间为1～3h。

3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于所述的吡啶衍生物为氮氧化吡啶衍生物。

4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于所述的R1为H、CH3、CH2CH3、Cl、OCH3、NH2或NO2；R2为H、CH3、CH2CH3、Cl、OCH3、NH2或NO2；R3为H、CH3、CH2CH3、Cl、OCH3、NH2或NO2。5.根据权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于所述的傅-克酰基化反应所用的酰基化试剂为酰卤或酸酐。

6.根据权利要求5所述的合成方法，其特征在于所述的酰基化试剂为：RCOI、RCOBr、RCOCl、RCOF、(RCO)O；所述的R为CH3、CH3CH2、CH2＝CH或CH3(CH2)n，其中3≥n≥1。

7.根据权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于所述的傅-克酰基化反应采用的催化剂为Lewis酸。

8.根据权利要求7所述的合成方法，其特征在于所述的Lewis酸为AlCl3、ZnCl2、MgO、ZnO、K2CO3或Na2CO3。

9.根据权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于所述的还原反应采用的还原剂为：Fe/AcOH、Na/EtOH、Zn/NaOH、锌汞齐、硼氢化钠、四氢铝锂、四氢硼钠、Raney镍或钯炭；还原剂用量为与原料吡啶或吡啶衍生物的质量比为1∶0.5-2。

10.根据权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于所述的氯代反应采用的试剂为SOCl2、POCl3、Cl2、PCl3、或HCl；氯代反应试剂的用量为与原料吡啶或吡啶衍生物质量比为1∶0.5-4。

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说 明 书

一种氯甲基吡啶或其吡啶衍生物盐酸盐的合成方法

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技术领域：

[0001] 本发明属于化学领域，具体涉及一种氯甲基吡啶或其吡啶衍生物盐酸盐的合成方法，氯甲基吡啶及吡啶衍生物盐酸盐是各种农药、医药中间体、杀虫剂、除草剂、杀菌剂的重要化工原料，本方法直接从吡啶或其吡啶衍生物生成2-氯甲基吡啶及吡啶衍生物。背景技术：

[0002] 氯甲基吡啶及吡啶衍生物盐酸盐是各种农药、医药中间体、杀虫剂、除草剂、杀菌剂的重要化工原料。目前吡啶及吡啶衍生物直接上甲基，用甲基锂、碘甲烷等昂贵的贵金属化工原料，或者就直接环合成2-号位上有甲基，再进行通氯气，进行氯代反应。有的技术是用硫酸二甲酯给吡啶氮氧化物在氧上进行甲基化，然后再进行氧化后制得2-羟甲基吡啶及吡啶衍生物，再氯化得2-氯甲基吡啶及吡啶衍生物盐酸盐，如：US4620008、CN101337924A、SE0103553等。吡啶及吡啶衍生物进行氯甲基化后更容易接其他基团合成有高附加值的化工原料中间体和原料药。但是用甲基锂、碘甲烷等为原料，成本价格压力大，要回收贵金属以及碘元素比较麻烦；用硫酸二甲酯毒性大，对于投料操作比较危险。发明内容

[0003] 本发明的目的是提供一种氯甲基吡啶及吡啶衍生物盐酸盐的合成方法。[0004] 本发明的目的是通过以下方案实施的：

[0005] 一种氯甲基吡啶或吡啶衍生物盐酸盐的合成方法，该方法是用吡啶或吡啶衍生物经过氧化、催化乙酰基化、再还原和氯化得到氯甲基吡啶或吡啶衍生物盐酸盐。[0006] 本发明是通过以下方案实施的：

[0007] 一种氯甲基吡啶或其吡啶衍生物盐酸盐的合成方法，其特征在于该方法运用取代基的定位效应进行氯甲基化反应，该方法包括将吡啶或吡啶衍生物与酰基化试剂在催化剂作用下进行傅-克酰基化反应，在吡啶或吡啶衍生物的2号位或者6号位发生亲电取代反应，然后经过还原得到羟甲基吡啶或羟甲基吡啶衍生物，再经过氯代反应得到氯甲基吡啶或吡啶衍生物盐酸盐。得到的产物结构如下：

[0008]

[0009]

所述的吡啶衍生物优选为氮氧化吡啶衍生物，其中，优选R1为H、CH3、CH2CH3、Cl、

OCH3、NH2或NO2；优选R2为H、CH3、CH2CH3、Cl、OCH3、NH2或NO2；优选R3为H、CH3、CH2CH3、Cl、OCH3、NH2或NO2。所述的原料吡啶及吡啶衍生物的吡啶环2号位、6号位上只有H。

所述的酰基化反应的反应温度为45℃～95℃，反应时间是4～16h(优选4～6h)，

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[0010]

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说 明 书

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原料吡啶或吡啶衍生物∶酰基化试剂∶催化剂＝1∶1～2.5∶0.1～0.5(摩尔比)；所述的还原反应的反应温度为45℃～95℃，反应时间是5～16h(优选5～12h，最优选5～7h)；所述的氯代反应中氯化温度为：-20℃～-5℃，反应时间为1～3h。

[0011] 所述的傅-克酰基化反应所用的酰基化试剂为酰卤或酸酐。优选酰基化试剂为：RCOI、RCOBr、RCOCl、RCOF、(RCO)O；所述的R优选为CH3、CH3CH2、CH2＝CH或CH3(CH2)n，其中3≥n≥1。

[0012] 本发明所述的傅-克酰基化反应采用的催化剂为Lewis酸；所述的Lewis酸优选AlCl3、ZnCl2、MgO、ZnO、K2CO3或Na2CO3。

[0013] 本发明所述的还原步骤采用的还原剂优选Fe/AcOH、Na/EtOH、Zn/NaOH、锌汞齐、硼氢化钠、四氢铝锂、四氢硼钠、Raney镍或钯炭；还原剂用量为与原料吡啶或吡啶衍生物的质量比1∶0.5-2；所述的氯代反应采用的试剂优选SOCl2、POCl3、PCl3、Cl2或HCl。氯代反应试剂的用量为与原料吡啶或吡啶衍生物质量比为1∶0.5-4。[0014] 以原料为吡啶为例反应如下：

[0015]

其中，R1、R2和R3均为H。

[0017] 与现有技术比较本发明的有益效果：本发明采用常用的含有吡啶环的化工原料进行乙酰基化反应，反应步骤少，成本低，纯度高，收率高，操作安全，本发明方法宜于大规模的工业生产。

[0016]

具体实施方式：

[0018] 通过以下实施例进一步理解本发明，但不能本发明的内容。[0019] 实施例1

[0020] 在500ml的烧瓶里加入9.2g的4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶氮氧化物，60ml的甲醇，加入0.8g三氯化铝，冷却至0℃以下开始滴加氯甲酸乙酯7.8g，滴加完毕之后，升温至反应温度为45℃～95℃，回流反应4～6小时，取样分析，直至原料4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶氮氧化物不减少为止；往体系里加入6.75g四氢硼钠，反应温度为55-65℃，进行还原。反应5小时，过滤，过滤出无机盐，滤液蒸除甲醇，用二氯甲烷萃取出2-羟甲基-4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶，干燥二氯甲烷相，冷却至-10℃开始滴加14g氯化亚砜，然后再自然升温至室温反应2～3小时，得2-氯甲基-4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶盐酸盐，称重得10.8g白色固体，经HPLC分析：纯度为98.37％。三步反应总收率为81.2％。[0021] 实施例2

[0022] 在500ml的烧瓶里加入10g的4-硝基-3，5-二甲基吡啶氮氧化物，60ml的甲醇，加入0.5g氧化镁，冷却至0℃以下开始滴加乙酸酐6.2g，滴加完毕之后，升温至反应温度为45℃～95℃，回流反应4～6小时，取样分析，直至原料4-硝基-3，5-二甲基吡啶氮氧化物不减少为止；往体系里加入6.75g四氢铝锂，反应温度为85-95℃，进行还原。反应7小时，过滤，滤出无机盐，滤液蒸除甲醇，用二氯甲烷萃取出2-羟甲基-4-硝基-3，5-二甲基

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说 明 书

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吡啶，干燥二氯甲烷相，冷却至-20℃开始滴加18g三氯化磷，然后再自然升温至室温反应2～3小时，得2-氯甲基-4-硝基-3，5-二甲基吡啶盐酸盐，称重得11.9g类白色固体，经HPLC分析：纯度为97.73％。三步反应总收率为84.4％。[0023] 实施例3

[0024] 在500ml的烧瓶里加入7.3g的3，5-二甲基吡啶氮氧化物，60ml的甲醇，加入4.0g氯化锌，冷却至0℃以下开始滴加氯乙酰(CH3COCl)9.3g，滴加完毕之后，升温至反应温度为45℃～95℃，回流反应4～6小时，取样分析，直至原料3，5-二甲基吡啶氮氧化物不减少为止；往体系里加入6.75gFe/10mlAcOH，反应温度为45-55℃，进行还原。反应12小时，过滤出无机盐，蒸除甲醇，用二氯甲烷萃取出2-羟甲基-3，5-二甲基吡啶，干燥二氯甲烷相，冷却至-5℃开始通入8.4g氯气，然后再自然升温至室温反应1～2小时，得2-氯甲基-3，5-二甲基吡啶盐酸盐，称重得9.1g白色固体，经HPLC分析：纯度为98.45％。三步反应总收率为80.5％。[0025] 实施例4

[0026] 在500ml的烧瓶里加入5.6g的吡啶氮氧化物，60ml的甲醇，加入1.6g碳酸钾，冷却至0℃以下开始滴加丙酸酐19.2g，滴加完毕之后，升温至反应温度为45℃～95℃，回流反应4～6小时，取样分析，直至原料3，5-二甲基吡啶氮氧化物不减少为止；往体系里加入10gRaney镍，进行还原，反应温度为55-65℃，反应5小时，过滤出无机盐，蒸除甲醇，用二氯甲烷萃取出2-羟甲基-3，5-二甲基吡啶，干燥二氯甲烷相，冷却至-15℃通入4.3g氯化氢，然后再自然升温至室温反应2～3小时，得2-氯甲基吡啶盐酸盐，称重得8.9g无色固体，经HPLC分析：纯度为95.83％。三步反应总收率为88.7％。[0027] 实施例5

[0028] 在500ml的烧瓶里加入4g的吡啶，60ml的甲醇，加入2.0g三氯化铝，冷却至0℃以下开始滴加氯甲酸乙酯12.6g，滴加完毕之后，升温至反应温度为45℃～95℃，回流反应4～6小时，取样分析，直至原料4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶氮氧化物不减少为止；往体系里加入6.75g四氢硼钠，进行还原。反应温度为55-65℃，反应5小时，过滤，过滤出无机盐，滤液蒸除甲醇，用二氯甲烷萃取出2-羟甲基吡啶，干燥二氯甲烷相，冷却至-10℃开始滴加14g氯化亚砜，然后再自然升温至室温反应2～3小时，得2-氯甲基吡啶盐酸盐，称重得6.8g白色固体，经HPLC分析：纯度为99.3％。三步反应总收率为81.9％。[0029] 实施例6

[0030] 在500ml的烧瓶里加入8.2g的4-氨基-3，5-二甲基吡啶氮氧化物，60ml的甲醇，加入0.84g氧化镁，冷却至0℃以下开始滴加乙酸酐9.7g，滴加完毕之后，升温至反应温度为45℃～95℃，回流反应4～6小时，取样分析，直至原料4-氨基-3，5-二甲基吡啶氮氧化物不减少为止；往体系里加入6.75g四氢铝锂，进行还原。反应温度为85-95℃，反应5小时，过滤，滤出无机盐，滤液蒸除甲醇，用二氯甲烷萃取出2-羟甲基-4-氨基-3，5-二甲基吡啶，干燥二氯甲烷相，冷却至-10℃开始滴加18g三氯化磷，然后再自然升温至室温反应2～3小时，得2-氯甲基-4-氨基-3，5-二甲基吡啶盐酸盐，称重得10.5g类白色固体，经HPLC分析：纯度为97.73％。三步反应总收率为85.4％。[0031] 实施例7

[0032] 在500ml的烧瓶里加入9.3g的4-氯-3，5-二甲基吡啶氮氧化物，60ml的甲醇，加

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说 明 书

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入3.2g氯化锌，冷却至0℃以下开始滴加氯乙酰(CH3COCl)10.65g，滴加完毕之后，升温至反应温度为45℃～95℃，回流反应9～10小时，取样分析，直至原料4-氯3，5-二甲基吡啶氮氧化物不减少为止；往体系里加入6.75gFe/10mlAcOH，进行还原。反应温度为55-65℃，反应5小时，过滤出无机盐，蒸除甲醇，用二氯甲烷萃取出2-羟甲基-4-氯-3，5-二甲基吡啶，干燥二氯甲烷相，冷却至零下10℃开始通入8.4g氯气，然后再自然升温至室温反应2～3小时，得2-氯甲基-4-氯-3，5-二甲基吡啶盐酸盐，称重得11.1g白色固体，经HPLC分析：纯度为98.65％。三步反应总收率为82.8％。[0033] 实施例8

[0034] 在500ml的烧瓶里加入7.3g的3-乙基吡啶氮氧化物，60ml的甲醇，加入1.6g碳酸钾，冷却至0℃以下开始滴加丙酸酐19.3g，滴加完毕之后，升温至反应温度为45℃～95℃，回流反应4～6小时，取样分析，直至原料3-乙基吡啶氮氧化物不减少为止；往体系里加入10gRaney镍，进行还原。反应温度为75-85℃，反应5小时，过滤出无机盐，蒸除甲醇，用二氯甲烷萃取出2-羟甲基-3，5-二甲基吡啶，干燥二氯甲烷相，冷却至零下10℃通入4.3g氯化氢，然后再自然升温至室温反应2～3小时，得2-氯甲基3-乙基吡啶盐酸盐，称重得9.6g无色固体，经HPLC分析：纯度为95.83％。三步反应总收率为85％。

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