新医学２０１０年９月第４１卷第９期 述 评 慢性乙型病毒性肝炎抗病毒治疗的新认识 首都医科大学附属北京友谊医院肝病中心（１０００６９） 范旭 贾继东 ［摘 要］ 慢性乙型病毒性肝炎（ＣＨＢ）患者抗病毒治疗的目的是通过持续地抑制病毒复制， 预防肝硬化、终末期肝病、原发性肝癌以及死亡，从而改善患者的生活质量，提高生存率。徘徊 在免疫清除期的ＨＢｅＡｇ阳性ＣＨＢ患者、血清ＨＢＶ ＤＮＡ和ＡＬＴ水平升高的ＨＢｅＡｇ阴性ＣＨＢ患 者和肝硬化患者需要立即治疗。选择抗病毒药物时要综合考虑患者的临床特点、药物的抗病毒效 率、出现耐药的风险、长期治疗的安全性、药物的价格和给药方式。核苷（酸）类似物类药物 的长期治疗要关注选择性耐药突变问题。 ［关键词］ 慢性乙型病毒性肝炎；抗病毒治疗；感染；耐药 Ｎｅｗ ｖｉｅｗｓ ｏｆａｎｔｉｖｉｒａｌ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｃｈｒｏｎｉｃ ｈｅｐａｔｉｉｔｓ Ｂ ＦＡＮＸｕ，ＪＩＡ Ｊｉ—ｄｏ，ｚｇ．Ｃｅｎｔｒｅ ｏｆＨｅｐａｔｏｌｏｇｙ，Ｔｈｅａｆ－ ｉｌｆｉａｔｅｄ Ｂｅ ｎｇ Ｆｒｉｅｎｄｓｈｉｐ Ｈｏｓｐｉｔａｌ ｏｆ Ｃａｐｉｔａｌ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｂｅ０＇／ｎｇ １ ０００６９，Ｃｈｉｎａ ［Ａｂｓｔｒａｃｔ］Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｃｈｒｏｎｉｃ ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｂ（ＣＨＢ）ｉｓ ａｉｍｅｄ ａｔ ｐｅｒｓｉｓｔｅｎｔ ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｂ ｖｉｒｕｓ （ＨＢＶ）ｒｅｐｌｉｃａｔｉｏｎ ａｎｄ ｍｉｎｉｍｉｚｉｎｇ ｌｉｖｅｒ ｉｎｊｕｒｙ ａｎｄ ｒｅｌａｔｅｄ ｅｖｅｎｔｓ，ｓｕｃｈ ａｓ ｃｉｒｒｈｏｓｉｓ，ｈｅｐａｔｉｃ ｆａｉｌｕｒｅ，ｐｒｉｍａｒｙ ｈｅ－ ｐａｔｉｃ ｃｅｌｌｕｌａｒ ｃａｒｃｉｎｏｍａ ａｎｄ ｅｔｃ．Ａｎｔｉｖｉｒａｌ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｉｓ ｎｅｃｅｓｓａｒｙ ｉｎ ＣＨＢ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｂ ｅ ａｎｔｉｇｅｎ—ｐｏｓｉ－ ｔｉｖｅ ｉｎ ｐｒｏｌｏｎｇｅｄ ｐｈａｓｅ ｏｆ ｉｍｍｕｎｅ ｃｌｅａｒａｎｃｅ，Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｂ ｅ ａｎｔｉｇｅｎ—ｎｅｇａｔｉｖｅ ｗｉｔｈ ｅｌｅｖａｔｅｄ ｓｅｒｕｍ ＨＢＶ ＤＮＡ ａｎｄ ＡＬＴ，ａｎｄ ｃｉｒｒｈｏｓｉｓ．Ｃｌｉｎｉｃａｌ ｆｅａｔｕｒｅｓ ｏｆ ｐａｔｉｅｎｔｓ，ａｎｔｉｖｉｒａｌ ｅｆｆｉｃａｃｙ，ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ，ｌｏｎｇ—ｔｅｒｍ ｓａｆｅｔｙ，ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ ｍｅｔｈｏｄ ａｎｄ ｃｏｓｔ ｓｈｏｕｌｄ ｂｅ ｔａｋｅｎ ｉｎｔｏ ｃｏｎｓｉｄｅｒａｔｉｏｎ ｆｏｒ ｄｒｕｇ ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ．Ｔｈｅ ｍａｊｏｒ ｃｏｎｃｅｒｎ ｗｉｔｈ ｌｏｎｇ－ｔｅｒｍ ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅ ａｎａｌｏｇｕｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｉｓ ｔｈｅ ｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇ ｏｆ ａｎｔｉｖｉｒａｌ－ｒｅｓｉｓｔａｎｔ ｍｕｔａｔｉｏｎｓ． ［Ｋｅｙ ｗｏｒｄｓ］ Ｃｈｒｏｎｉｃ ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｂ；Ａｎｔｉｖｉｒａｌ ｔｈｅｒａｐｙ；Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ；Ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ １ 引 言 随着对ＨＢＶ感染自然史认识的深入，ＨＢＶ血 清标志物和ＨＢＶ ＤＮＡ监测手段的改进，以及新抗 病毒药物临床应用的增多，有关慢性乙型病毒性肝 炎（ＣＨＢ）研究的新进展不断涌现。目前对ＣＨＢ 脏病变加重和发生并发症的风险，如果以根除病毒 为治疗目标，所有慢性ＨＢＶ感染者都必须接受治 疗 。然而，由于目前的ＣＨＢ治疗药物均未能达 到根治病毒的目的，故仅能以改善患者生活质量， 预防患者向肝硬化、终末期肝病、原发性肝癌以及 抗病毒治疗利弊的认识，适应证的把握、药物和疗 程的选择、治疗终点的判断、耐药的监测和处理等 认识在不断更新。本文拟从哪些患者需要治疗、何 时开始治疗，选择哪种治疗策略和药物，应答的预 死亡等恶性终点转化，提高生存率为治疗目标 Ｊ。 因此，只有倾向严重肝脏病变进展的患者，如徘徊 在免疫清除期的ＨＢｅＡｇ阳性ＣＨＢ患者、ＨＢｅＡｇ阴 性的ＣＨＢ患者和肝炎后肝硬化（肝硬化）患者， 被认为是需要治疗的 。 测，治疗终点的判断，如何预防长期核苷（酸） 类似物类药物治疗中耐药的发生、出现耐药后怎么 处理等临床医生最关心的问题人手，对ＣＨＢ抗病 毒治疗研究的新观点作一简要评述。 认识ＨＢＶ感染自然史，对决定哪些患者需要 立即开始治疗和确定治疗终点有重要意义。研究发 现，ＨＢｅＡｇ阳性ＣＨＢ患者的肝硬化发生率为每年 ２抗病毒治疗的对象及指征 ２．１治疗对象 １．６％～３．８％，ＨＢｅＡｇ阴性ＣＨＢ患者的肝硬化发 生率为每年２．８％～９．７％ 。慢性ＨＢＶ感染自然 史的各阶段特征见表１ 。各阶段并非是必然连续 慢性ＨＢＶ感染患者都是潜在的传染源并有肝 ｌ 医学博士，主任医师，教授，博士生导师；现任首都医科大学附属北京友谊医院肝病研究中心主任、首都医科大学消化病学系副主 任、北京市消化疾病中心副主任，兼任中华医学会肝病学分会主任委员、亚太地区肝病学会（ＡＰＡＳＬ）主席、中国肝炎防治基金会副 理事长 ５６２ 新医学２０１０年９月第４１卷第９期 的，患者发生ＨＢｅＡｇ血清转换后可能立即进入 ＩＵ／ｍｌ、ＡＬＴ超过１倍正常值上限为治疗指征。 ＨＢｅＡｇ阴性期，也可能在经历了数年非活动的 ２．２．２ ＨＢｅＡｇ阴性患者 ＥＡＳＬ和ＡＰＡＬＳ均以 ＨＢＶ携带期后才进入ＨＢｅＡｇ阴性期，而大多数非 ＨＢＶ ＤＮＡ大于２ ０００ ＩＵ／ｍｌ为界，而ＡＡＳＬＤ对 活动的ＨＢＶ携带期患者可能始终不会发展到 ＨＢｅＡｇ阴性ＣＨＢ患者进行了分层建议——若ＨＢＶ ＨＢｅＡｇ阴性期。还有部分非活动的ＨＢＶ携带期患 ＤＮＡ大于２０ ０００ ＩＵ／ｍｌ（注意不是大于或等于 者可能出现一次或多次的ＨＢｅＡｇ逆转 。 ２ ０００ ｌＵ／ｍ１）且ＡＬＴ超过２倍正常值上限，应考 ２．２治疗指征 虑抗病毒治疗；若ＨＢＶ ＤＮＡ为２ ０００～２０ ０００ ＩＵ／ 目前临床上普遍是根据ＣＨＢ患者肝脏病变的 ｍｌ，ＡＬＴ正常或轻微升高，可予观察，但若肝活 严重程度以及体内ＨＢＶ复制情况，判断患者是否 检证实有中至重度炎症坏死或显著肝纤维化，应予 需要开始治疗，一般采用血清ＡＩＪＴ水平作为肝脏 抗病毒治疗。 病变的严重程度，血清ＨＢＶ ＤＮＡ水平作为ＨＢＶ ２．２．３肝硬化患者３个指南均认为ＨＢＶ ＤＮＡ阳 复制情况的诊断指标。当仅凭上述两个指标无法作 性的肝硬化患者都必须治疗。由于各地区慢性 出判断时，需行肝穿刺活组织检查（活检）对患 ＨＢＶ感染的流行病学特征不同，西方国家慢性 者进行组织学分级和分期。最新的欧洲肝脏病研究 ＨＢＶ患者大多是在儿童期被感染，免疫耐受期短， 协会（ＥＡＳＬ）、美国肝脏病研究协会（ＡＡＳＬＤ）、 ＨＢｅＡｇ自发性血清转换率高。而亚太地区的慢性 亚太肝病学会（ＡＰＡＬＳ）指南中推荐的主要治疗 ＨＢＶ患者围生期感染居多，免疫耐受期长、自发 指征见表２。 ＨＢｅＡｇ血清转换率低。所以各指南在治疗指征上 ２．２．１ ＨＢｅＡｇ阳性患者 ＡＡＳＬＤ和ＡＰＡＬＳ指南 有细微差别。 均建议以ＨＢＶ ＤＮＡ大于２０ ０００ ＩＵ／ｍｌ且ＡＬＴ超过 尽管ＣＨＢ的抗病毒治疗指征在不断完善，但 ２倍正常值上限作为ＨＢｅＡｇ阳性患者的治疗指征， 仍存在问题。首先，目前普遍认为ＨＢＶ ＤＮＡ显著 ＡＰＡＬＳ还建议，对于ＡＬＴ超过５倍正常值上限、 升高、ＡＬＴ水平正常的免疫耐受期患者肝组织损伤 ＨＢＶ ＤＮＡ小于２×１０。ＩＵ／ｉｎｌ的代偿期患者，可密 轻微，且目前应用的抗病毒药物可能降低ＨＢＶ 切观察３个月，若没有发生自发的ＨＢｅＡｇ血清转 ＤＮＡ水平，但出现ＨＢｅＡｇ血清转换的概率很小， 换再给予治疗，而ＥＡＳＬ则以ＨＢＶ ＤＮＡ大于２ ０００ 因此不需要治疗 。最近有研究显示，无论血清 表２ 最新指南中推荐的主要治疗指征 注：ＨＢＶ ＤＮＡ １ ＩＵ一５．６ ｃｏｐｉｅｓ 新医学２０１０年９月第４１卷第９期 ＡＬＴ水平是否正常，ＨＢＶ ＤＮＡ大于２ ０００ ＩＵ／ｍｌ的 慢性ＨＢＶ感染者进展成肝硬化和原发性肝癌的风 险都会升高 。研究引起了对免疫耐受期患者是 否需要抗病毒治疗的争议，这还有待于今后通过随 机对照试验比较抗病毒治疗对ＡＬＴ水平正常而具 有不同ＨＢＶ ＤＮＡ水平的患者预后的影响，以制定 出最适合这类患者的治疗指南。除此之外，多项研 究发现，在ＡＬＴ正常的ＣＨＢ患者中，５０％～９０％ 患者的肝组织学检查显示存在轻度以上的、持续的 慢性炎症［９－１２］。其中包括ＨＢＶ ＤＮＡ水平正常的 ＨＢｅＡｇ阴性ＣＨＢ患者，这些患者通常被认为是处 于非活动的ＨＢＶ携带期、无需立即治疗。因此， 有学者建议将ＡＴＪＴ的正常水平上限，由目前常用 的４０ Ｕ／Ｌ改为男性３０ Ｕ／Ｌ、女性１９ Ｕ／Ｌ。另一方 面，血清ＡＬＴ水平还受很多其他因素影响，如体 质量指数、性别、血脂、糖代谢状况等 。合并 有代谢综合征的ＣＨＢ患者，其血清ＡＴＪＴ水平未必 反映出肝脏炎症活动程度，因此应辩证地看待患者 的ＡＩＪＴ水平，最好能结合肝活检结果综合判断。 随着对ＨＢＶ感染自然史的更深入了解，以及 通过对ＣＨＢ患者，特别是免疫耐受期和非活动的 ＨＢＶ携带期患者进行长期的队列随访研究，将获 得更多的预后和预后预测方面的信息；而对用于判 断预后和治疗指征的诊断指标的进一步实验研究， 将会使ＨＢＶ的治疗指征更加完善。 ３抗病毒药物和治疗策略的选择 ３．１批准用于ＣＨＢ患者的抗病毒药物 目前，大多数国家批准用于ＣＨＢ治疗的抗病 毒药物可分为ＩＦＮ类及核苷（酸）类似物类药物， 主要有ＩＦＮ— 、聚乙二醇ＩＦＮ仪－２ａ（聚乙二醇 ＩＦＮ ．２ｂ在部分国家被批准）、拉米夫定、阿德福 韦酯、恩替卡韦、替比夫定、替诺福韦，还有在韩 国批准的克拉夫定，在亚洲的一些国家批准的胸腺 素仅１ 。 。上述药物的抗病毒效果、耐药基因屏 障、给药方式、不良反应均有所不同。因此，在选 择抗病毒药物的时候，必须个体化，需综合考虑患 者的年龄、疾病严重程度、肝炎突发史、抗病毒治 疗史、病毒载量、出现耐药的可能性、获得持久反 应的可能性、药物起效速度、不良反应、药物价格 以及患者的选择。 ３．２治疗策略 ３．２．１ 使用ＩＦＮ（ＩＦＮ或聚乙二醇ＩＦＮ）或核苷 （酸）类似物的有限疗程治疗 分为：①使用ＩＦＮ 的有限疗程（４８周），主要用于有基线ＡＩＪＴ水平 ５６３ 超过３倍正常值上限且基线ＨＢＶ ＤＮＡ小于２ Ｘ １０ ＩＵ／ｍｌ的ＨＢｅＡｇ阳性ＣＨＢ患者，这类患者具有最 好的ＨＢｅＡｇ血清转换机会，也推荐用于具有上述 基线特征的ＨＢｅＡｇ阴性ＣＨＢ患者，这类患者在停 止治疗后能获得最好的维持应答；②使用核苷 （酸）类似物类药物的有限疗程，主要用于有高水 平基线ＡＬＴ（超过３倍正常值上限）且基线ＨＢＶ ＤＮＡ小于２×１０。Ｉｕ／ｍｌ的ＨＢｅＡｇ阳性ＣＨＢ患者， 这类患者在有限疗程的核苷（酸）类似物类药物 治疗中可以取得ＨＢｅＡｇ血清转换，取得ＨＢｅＡｇ血 清转换后，核苷（酸）类似物类药物治疗应持续６ ～１２个月，以使８０％的患者获得持久的应答率。 ３．２．２使用核苷（酸）类似物类药物的长疗程治 疗 适用于：①停止治疗后不能获得持久病毒学应 答并需要进一步治疗的患者；②ＨＢｅＡｇ阴性ＣＨＢ 患者；③肝硬化患者，无论其ＨＢｅＡｇ状态和治疗 中是否发生ＨＢｅＡｇ血清转换 。 具体到患者个体，有时从众多抗病毒药物中选 择其中一种最理想的药物显得非常困难。目前尚有 部分对抗病毒药物的选择有影响的宿主、病毒因素 还未阐明。例如对于基线ＡＴＪＴ水平超过３倍正常 值上限且基线ＨＢＶ ＤＮＡ小于２ Ｘ １０。ＩＵ／ｍｌ的 ＨＢｅＡｇ阳性ＣＨＢ患者，是采用ＩＦＮ一 治疗还是核 苷（酸）类似物治疗能获得最好的持久应答？在 中国，主要的ＨＢＶ基因型为Ｂ型和Ｃ型。目前的 临床研究结果中，有报道ＨＢＶ Ｂ基因型和Ｃ基因 型患者对聚乙二醇ＩＦＮ的疗效没有差异 。有 报道Ｂ基因型患者对普通ＩＦＮ和聚乙二醇ＩＦＮ的 疗效明显比Ｃ型患者好 。由于这些研究在ＩＦＮ 疗程、患者基线状态等问题上存在异质性，研究结 果尚待针对ｆ生更强的随机对照试验证实。 ４对应答的预测 ４．１对ＩＦＮ治疗应答的预测 在ＥＡＳＬ指南（２００９年）中，对ＩＦＮ应答的 预测描述如下：①治疗前：ＨＢｅＡｇ血清学转换的 预测因子包括低病毒载量（ＨＢＶ ＤＮＡ小于２ Ｘ １０。 ＩＵ／ｍ１）、高血清Ａ 水平（超过３倍正常值上限） 以及肝组织活检的高活动性评分（至少Ａ２）；② 治疗过程：ａ．治疗１２周时血清ＨＢＶ ＤＮＡ下降并 低于２０ ０００ ＩＵ／ｍｌ，预示ＨＢｅＡｇ阳性患者有５０％ 的机会出现ＨＢｅＡｇ血清转换，ＨＢｅＡｇ阴性患者有 ５０％的机会发生持续应答；ｂ．ＨＢｅＡｇ阳性患者在 治疗２４周时ＨＢｅＡｇ滴度下降可以预测ＨＢｅＡｇ血 清转换。 ５６４ 新医学２０１０年９月第４１卷第９期 最近Ｂｒｕｎｅｔｔｏ等 研究发现，接受聚乙二醇 ＩＦＮｃ￣－２ａ治疗的ＨＢｅＡｇ阴性ＣＨＢ患者在治疗４８周 测到拉米夫定相关的变异出现，并认为核苷（酸） 类似物药物治疗过程中理想的检测时间点应该因各 药物的特点不同而异（如药物的抗病毒效率、耐 药基因屏障等），这有待今后更多的研究阐明。 时血清ＨＢｓＡｇ水平下降至小于１０ ＩＵ／ｍｌ，或在治 疗过程中下降幅度超过１０ ＩＵ／ｍｌ，与治疗结束后持 续的病毒学应答率和ＨＢｓＡｇ清除率升高有关。 Ｍｏｕｃａｆｉ等 引研究发现接受聚乙二醇ＩＦＮｃ￣－２ａ治疗 的ＨＢｅＡｇ阴性ＣＨＢ患者治疗１２周时ＨＢｓＡｇ水平 ５治疗终点 治疗终点应符合治疗目标。最终和最理想的治 疗终点应是ＨＢｓＡｇ阴转或出现抗．ＨＢｓＡｇ血清学转 换，但目前的治疗方法很少能达到这样的终点。目 下降超过５ ＩＵ／ｍｌ或者２４周时下降超过１０ ＩＵ／ｍｌ 对持续病毒学应答有较高的预测价值。ＩＦＮ治疗过 前公认的治疗终点如下：①使用ＩＦＮ有限疗程治疗 程中ＨＢｓＡｇ对应答的预测作用尚待更多的研究证 实。此外，Ｃｈａｎ等 研究提示治疗前的血清ＨＢ— ｓＡｇ水平、肝组织内ＨＢＶ ＤＮＡ水平，而不是血清 ＨＢＶ ＤＮＡ水平，对ＩＦＮ的应答有预测作用。还有 学者报道，在聚乙二醇ＩＦＮ治疗过程中，出现ＡＬＴ 突发后伴随ＨＢＶ ＤＮＡ下降（宿主诱导ＡＬＴ突发） 与ＨＢｅＡｇ阳性患者出现ＨＢｅＡｇ血清学转换和ＨＢ－ ｓＡｇ丢失的可能增加有关＿２４ Ｊ。上述结论有待进一 步研究证实。 ４．２对核苷（酸）类似物治疗应答的预测 ４．２．１ 治疗前的预测ＨＢｅＡｇ血清学转换的预测 因子包括低病毒载量（ＨＢＶ ＤＮＡ小于２×１０。ＩＵ／ ｍ１）、高血清ＡＬＴ水平（超过３倍正常值上限）以 及肝组织活检高活动性评分（至少Ａ２）。 ４．２．２治疗过程中的预测核苷（酸）类似物治 疗过程中可以运用线路图概念根据早期病毒学反应 情况预测应答，调整治疗策略。治疗２４周时， ＨＢｅＡｇ阳性ＣＨＢ患者出现ＨＢｅＡｇ血清转换的机会 与病毒学应答、耐药率较低有关，临床可以根据患 者治疗２４周时的病毒学应答情况调整治疗策略， 见图１＿２６ｊ。Ｙｕｅｎ等 报道，拉米夫定治疗４周 时，患者的ＨＢＶ ＤＮＡ小于２ ０００ ＩＵ／ｍｌ对远期应 答的预测作用更好，因为在治疗２４周时已经能检 治疗２４周时评估早期病毒学应答 完全应答 部分应答 不充分应答 Ｉ ｔ 继续治疗可延长 低基因屏障 』 ／＼ ／ 高基因屏障 、 选用抗病毒效率 随访时间 药物 药物 更强的药物缩短 随访时间 』 ｉ 叉耐药的药物继 举１续随访至１年 殇 ～ 图１线路图概念 的患者，疗程确定，为半年至１年；②使用核苷 （酸）类似物类药物治疗的ＨＢｅＡｇ阳性ＣＨＢ患者， 出现ＨＢｅＡｇ血清学转换、ＨＢＶ ＤＮＡ低于检测值下 限，ＡＬＴ恢复正常后再继续治疗至少半年，如仍保 持上述指标可考虑停药观察；③ＨＢｅＡｇ阴性ＣＨＢ 患者的治疗终点尚未确定，有学者认为达到ＨＢＶ ＤＮＡ低于检测值下限，ＡＬＴ恢复正常后再继续治 疗至少１年可考虑停药观察，ＡＡＳＬＤ指南则认为 ＨＢｅＡｇ阴性ＣＨＢ患者的治疗终点不明。 ６核苷（酸）类似物类药物的耐药 在核苷（酸）类似物治疗中，最关注的就是 耐药问题。耐药发生后，不但可能失去已有的治疗 效果，而且耐药引起的肝炎突发还可能导致肝功能 失代偿，加重患者的病情。对于已经出现耐药患者 的再治疗更为棘手。病毒突变株是导致耐药的基 础，突变产生的速度与治疗前血清ＨＢＶ ＤＮＡ水 平、病毒抑制的快慢、治疗时间的长短以及此前的 核苷（酸）类似物治疗情况有关。突变产生后将 首先出现ＨＢＶ基因变异，然后出现病毒学突破和 病毒反弹，接着出现生化指标反弹甚至肝炎突发， 见图２。耐药性的出现是使用核苷（酸）类似物药 物治疗特别是长疗程治疗的主要问题。几乎所有的 核苷（酸）类似物都存在耐药问题。 ６．１耐药的预防 预防耐药的关键在于对合适的患者在一个恰当 ５倍正常 值上限 １倍正常 值上限 图２核苷（酸）类似物治疗过程中耐药发生过程示意图 新医学２０１０年９月第４１卷第９期 ５６５ 的时机选择合适的药物开始抗病毒治疗。首先，要 严格把握治疗指征、避免不必要的治疗。例如，免 疫耐受期、非活动的ＨＢＶ携带患者不适宜开始抗 病毒治疗，有ＡＬＴ升高趋势（或ＡＬＴ超过５倍正 常值上限）伴ＨＢＶ ＤＮＡ呈下降趋势或低水平血清 ＨＢＶ ＤＮＡ（小于１０。ＩＵ／ｍ１）的ＨＢｅＡｇ阳性的免疫 清除期患者，可能会出现自发的ＨＢｅＡｇ血清转换， 且出现血清转换后会出现持续的疾病缓解，如果没 有出现肝功能失代偿的征象，最好观察３～６个月， 如果没有出现自发的ＨＢｅＡｇ血清转换再开始抗病 毒治疗 。 在患者符合治疗指征，准备予抗病毒治疗的时 候，应尽量选择对耐药有高基因屏障的核苷（酸） 类似物进行初始治疗。如果因为经济等原因，只能 选择低基因屏障的药物时，应选择能尽快达到终点 反应的治疗策略以缩短治疗时间，例如对于有高水 平基线ＡＬＴ（超过３倍正常值上限）且基线ＨＢＶ ＤＮＡ小于２×１０。ＩＵ／ｍｌ的ＨＢｅＡｇ阳性ＣＨＢ患者采 用有限疗程治疗。如果患者只适合长疗程治疗的时 候，则应根据治疗ｌ２、２４、４８周等较早期的病毒 学应答情况调整下一步的治疗方案。 ６．２耐药的监测 血清ＨＢＶ ＤＮＡ水平是应用核苷（酸）类似物 抗病毒治疗过程中耐药监测的最重要的指标，应每 ３—６个月监测１次。 ６．３耐药的处理 出现耐药后，应当确认患者服药的依从性，对 于长时间脱落服药的患者应当恢复正规治疗。然后 进行耐药基因突变检测，鉴别是初始无应答还是病 毒学突破，并确定曾经接受过１种以上核苷（酸） 类似物治疗的患者是否存在多重耐药。所有出现病 毒学突破的患者，都应当考虑挽救性治疗。对于没 有明确治疗指征、并一直处于代偿性肝病阶段的患 者，可以考虑停止治疗，但需要对这些患者密切监 测，一旦发生突发肝炎应及时再治疗。 挽救治疗需根据病毒对不同核苷（酸）类似 物耐药特点加用或换用无交叉耐药的核苷（酸） 类似物。ＡＡＳＬＤ对耐药的挽救治疗建议见表４。 在耐药的监测和处理上，还有很多问题有待解 决，例如高基因屏障的核苷（酸）类似物治疗时 应答预测时间点的确定、基因型耐药测定在调整治 疗中的作用、对两种核苷（酸）类似物联合治疗 在降低耐药性作用中的评估以及多耐药ＨＢＶ感染 的治疗等。 表４ ＡＡＳＬＤ（２００９）对耐药挽救治疗的建议 现象 建议 拉米夫定耐药一 加用阿德福韦酯或替诺福韦 停用拉米夫定，换用特鲁瓦达” 阿德福韦酯耐药一加用拉米夫定。’ 停用阿德福韦酯，换用特鲁瓦达” ’ 换用或加用恩替卡韦 恩替卡韦耐药一 换用替诺福韦或特鲁瓦达” 替比夫定耐药 一 加用阿德福韦酯或替诺福韦 停用替比夫定，换用特鲁瓦达” 注：”特鲁瓦达＝３００ ｍｇ恩曲他滨和３００ ｍｇ替诺福韦 的复方制剂； 对病毒抑制的持久性不明，特别是先前对拉 米夫定耐药的患者； 资料主要来源于协同感染ＨＩＶ的ＣＨＢ 患者，缺乏单纯ＣＨＢ患者的体内资料； ’缺少临床资料 ７ 结语 抗病毒是治疗ＣＨＢ患者的关键，因为持续的 病毒复制是ＣＨＢ患者病情进展的关键推动因素， 抗病毒治疗可防止ＣＨＢ患者进展为肝硬化、原发 性肝癌等终末期肝病，改善患者预后、延长患者生 命、提高生活质量。由于目前的抗病毒治疗达不到 根除病毒的目的并伴有不良反应和耐药等问题，因 此，临床医生应严格把握治疗指征，熟悉各种抗病 毒药物的特点，做到在最恰当的时机给真正需要抗 病毒治疗的患者用合适的药物进行治疗，以比较经 济的方式获得满意的疗效。 ［参考文献］ ［１］ＰＡＰＡＴＨＥＯＤＯＲＩＤＩＳ Ｇ Ｖ，ＭＡＮＯＬＡＫＯＰＯＵＬＯＳ ｓ， ＤＵＳＨＥＩＫＯ Ｇ，ｅｔ ａ１．Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ ｉｎ ｔｈｅ ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ ｏｆ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｃｈｒｏｎｉｃ ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｂ ｖｉｒｕｓ ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ［Ｊ］．Ｌａｎｃｅｔ Ｉｆｎｅｃｔ Ｄｉｓ，２００８，８（３）：１６７． １７８． ［２］ ＥＵＲＯＰＥＡＮ ＡＳＳＯＣＩＡＴＩＯＮ ＦＯＲ ＴＨＥ ＳＴＵＤＹ ＯＦ ＴＨＥ ＬＩＶＥＲ．ＥＡＳＬ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｒａｃｔｉｃｅ Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ：ｍａｎａｇｅ— ｍｅｎｔ ｏｆ ｃｈｒｏｎｉｃ ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｂ［Ｊ］．Ｊ Ｈｅｐａｔｏｌ，２００９，５０ （２）：２２７－２４２． ［３］ＬＯＫ Ａ Ｓ，ＭＣＭＡＨＯＮ Ｂ Ｊ．Ｃｈｒｏｎｉｃ ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｂ［Ｊ］． Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ，２００７，４５（６）：５０７－５３９． ［４］ ＦＡＴ］＇ＯＶＩＣＨ Ｇ．Ｎａｔｕｒａｌ ｈｉｓｔｏｒｙ ａｎｄ ｐｒｏｇｎｏｓｉｓ ｏｆ ｈｅｐａｔｉ— ｔｉｓ Ｂ［Ｊ］．Ｓｅｍｉｎ Ｌｉｖｅｒ Ｄｉｓ，２００３，２３（１）：４７－５８． ［５］ＨＡＤＺＩＹＡＮＮＩＳ Ｓ Ｊ，ＰＡＰＡＴＨＥＯＤＯＲＩＤＩＳ Ｇ Ｖ．Ｈｅｐａ— ｔｉｆｓ Ｂ ｅ ａｎｔｉｇｅｎ ｎｅｇａｔｉｖｅ ｃｈｒｏｎｉｃ ｈｅｐａｔｉｔｉｓ：ｎａｔｕｒａｌ ｈｉｓｔｏ— ｙｒ ａｎｄ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ［Ｊ］．Ｓｅｍｉｎ Ｌｉｖｅｒ Ｄｉｓ，２００６，２６ （２）：１３０—１４１． ［６］ＬＩＡＷ Ｙ Ｆ，ＬＥＵＮＧ Ｎ，ＫＡＯ Ｊ Ｈ，ｅｔ ａ１．Ａｓｉｎａ－Ｐａｅｉｆ－ ５６６ ｉｃ ｃｏｎｓｅｎｓｕｓ ｓｔａｔｅｍｅｎｔ ｏｎ ｔｈｅ ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ ｏｆ ｃｈｒｏｎｉｃ 新医学２０１０年９月第４１卷第９期 ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｉｎ ＨＢｅＡｇ－ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｃｈｒｏｎｉｃ ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｂ［Ｊ］ Ｃ１３５７一Ｃ１３６４． Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ，２００５，４１（１）： ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｂ：ａ ２００８ ｕｐｄａｔｅ［Ｊ］．Ｈｅｐａｔｏｌ Ｉｎｔ，２００８，２ （３）：２６３－２８３． ｓｋ ｏｆ ｈｅｐａｔｏ－ ［７］ ＣＨＥＮ Ｃ Ｊ，ＹＡＮＧ Ｈ Ｉ，ＳＵ Ｊ，ｅｔ ａ１．Ｒｉｃｅｌｌｕｌａｒ ｃａｒｃｉｎｏｍａ ａｃｒｏｓｓ ａ ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｇｒａｄｉｅｎｔ ｏｆ ｓｅｒｕｍ ［１９］ＬＩＵ Ｃ Ｊ，ＬＡＩ Ｍ Ｙ，ＣＨＡＯ Ｙ Ｃ，ｅｔ ａ１．Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ ａｌ— ｐｈａ－２ｂ ｗｉｔｈ ａｎｄ ｗｉｔｈｏｕｔ ｒｉｂａｖｉｒｉｎ ｉｎ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｂ ｅ ａｎｔｉｇｅｎ—ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｃｈｒｏｎｉｃ ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｂ：ａ ｒａｎ— ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｂ ｖｉｒｕｓ ＤＮＡ ｌｅｖｅｌ［Ｊ］．ＪＡＭＡ，２００６，２９５ （１）：６５－７３． ａ１．Ｐｒｅｄｉｃｔｉｎｇ ｃｉｒ－ ［８］ ＩＬＯＥＪＥ Ｕ Ｈ，ＹＡＮＧ Ｈ Ｉ，ＳＵ Ｊ，ｅｔｄｏｍｉｚｅｄ ｓｔｕｄｙ［Ｊ］．Ｈｅｐａｔｏｌｏｙ，２００６，４３（３）：７４２－ｇ ７４９． ［２Ｏ］ＺＨＡＯ Ｈ，ＫＵＲＢＡＮＯＶ Ｆ，ＷＡＮ Ｍ Ｂ，ｅｔ ａ１．Ｇｅｎｏ— ｒｈｏｓｉｓ ｒｉｓｋ ｂａｓｅｄ ｏｎ ｔｈｅ ｌｅｖｅｌ ｏｆ ｃｉｒｃｕｌａｔｉｎｇ ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｂ ｖｉｒａｌ ｌｏａｄ［Ｊ］．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ，２００６，１３０（３）： ６７８－６８６． ［９］ ＫＥＥＦＦＥ Ｅ Ｂ，ＤＩＥＴＥＲＩＣＨ Ｄ Ｔ，ＨＡＮ Ｓ Ｈ，ｅｔ ａ１．Ａ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ａｌｇｏｒｉｔｈｍ ｆｏｒ ｔｈｅ ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ ｏｆ ｃｈｒｏｎｉｃ ｈｅｐａ— ｔｉｆｓ Ｂ ｖｉｒｕｓ ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ ｉｎ ｔｈｅ Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ：ａｎ ｕｐｄａｔｅ ［Ｊ］．Ｃｌｉｎ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ Ｈｅｐａｔｏｌ，２００６，４（８）：９３６・ ９６２． ［１０］ ＬＡＩ Ｍ，ＨＹＡＴＩ＇Ｂ Ｊ，ＮＡＳＳＥＲ Ｉ，ｅｔ ａ１．Ｔｈｅ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｓｉｇｎｉｉｆｃａｎｃｅ ｏｆ ｐｅｒｓｉｓｔｅｎｔｌｙ ｎｏｒｍａｌ ＡＬＴ ｉｎ ｃｈｒｏｎｉｃ ｈｅｐａ— ｔｉｔｉｓ Ｂ ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ［Ｊ］．Ｊ Ｈｅｐａｔｏｌ，２００７，４７（６）：７６０— ７６７． ［１１］ ＬＩ Ｊ，ＺＨＡＯ Ｇ Ｍ，ＺＨＵ Ｉ Ｍ，ｅｔ ａ１．Ｌｉｖｅｒ ｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａｌ ｃｈａｎｇｅｓ ａｎｄ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｆｅａｔｕｒｅｓ ｏｆ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｃｈｒｏｎｉｃ ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｂ ｖｉｒｕｓ ｉｆｎｅｃｔｉｏｎ ｉｎ ｔｈｅｉｒ ｉｍｍｕｎｅ ｔｏｌｅｒａｎｔ ｐｈａｓｅ ａｎｄ ｎｏｎ—ａｃｔｉｖｅ ｓｔａｔｕｓ［Ｊ］．ＺｈｏｎｇｈＨａ Ｇａｎ Ｚａｎｇ Ｂｉｎｇ Ｚａ Ｚｈｉ，２００７，１５（５）：３２６—３２９． ［１２］ ＬＩＮ Ｃ Ｌ，ＬＩＡＯ Ｌ Ｙ，ＬＩＵ Ｃ Ｊ，ｅｔ ａ１．Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｂ ｖｉｒａｌ ｆａｃｔｏｒｓ ｉｎ ＨＢｅＡｇ－－ｎｅｇａｔｉｖｅ ｃａｒｒｉｅｒｓ ｗｉｔｈ ｐｅｒｓｉｓｔｅｎｔｌｙ ｎｏｒ－－ ｍａｌ ｓｅｒｕｍ ａｌａｎｉｎｅ ａｍｉｎｏｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ ｌｅｖｅｌｓ［Ｊ］．Ｈｅｐａｔｏｌ－ ｏｇｙ，２００７，４５（５）：１１９３—１１９８． ［１３］ 贾杰，吴彪．慢性乙型病毒性肝炎抗病毒治疗机制 的研究现状［Ｊ］．新医学，２００８，３９（２）：１１８・１２０． ［１４］ 程书权．于扰素在病毒性肝炎中的应用现状与评价 ［Ｊ］．新医学，２００５，３６（１２）：７１５—７１７，７３０． ［１５］ ＫＩＭ Ｈ Ｃ，ＮＡＭ Ｃ Ｍ，ＪＥＥ Ｓ Ｈ，ｅｔ ａ１．Ｎｏｒｍａｌ ｓｅｒｕｍ ａｍｉｎｏｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ ａｎｄ ｒｉｓｋ ｏｆ ｍｏｒｔａｌｉｔｙ ｆｒｏｍ ｌｉｖｅｒ ｄｉｓｅａｓｅｓ：ｐｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅ ｃｏｈｏａ ｓｔｕｄｙ［Ｊ］．ＢＭＪ， ２００４，３２８（７４４５）：９８３—９８８． ［１６］ ＩＪＡＵ Ｇ Ｋ，ＰＩＲＡＴＶＩＳＵＴＨ Ｔ，ＬＵＯ Ｋ Ｘ，ｅｔ ａ１． Ｐｅｇｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ ａｌｆａ－２ａ，ｌａｍｉｖｕｄｉｎｅ，ａｎｄ ｔｈｅ ｃｏｍｂｉｎａ－ ｔｉｏｎ ｆｏｒ ＨＢｅＡｇ—ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｃｈｒｏｎｉｃ ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｂ［Ｊ］．Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ，２００５，３５２（２６）：２６８２－２６９５． ［１７］ ＪＡＮＳＳＥＮ Ｈ Ｌ，ＶＡＮ ＺＯＮＮＥＶＥＬＤ Ｍ，ＳＥＮＴＵＲＫ Ｈ， ｅｔ ａ１．Ｐｅｇｙｌａｔｅｄ ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ ａｌｆａ一２ｂ ａｌｏｎｅ ｏｒ ｉｎ ｃｏｍｂｉｎａ— ｔｉｏｎ ｗｉｔｈ ｌａｍｉｖｕｄｉｎｅ ｆｏｒ ＨＢｅＡｇ－ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｃｈｒｏｎｉｃ ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｂ：ａ ｒａｎｄｏｍｉｓｅｄ ｔｉｒａｌ［Ｊ］．Ｌａｎｃｅｔ，２００５，３６５ （９４５４）：１２３—１２９． ［１８］ ＣＨＡＮ Ｈ Ｌ，ＨＵＩ Ａ Ｙ，ＷＯＮＧ Ｖ Ｗ，ｅｔ ａ１． ｎｇ—ｔｅｒｍ ｏｆｌｌｏｗ—ｕｐ ｏｆ ｐｅｇｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ ａｎｄ ｌａｍｉｖｕｄｉｎｅ ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ ｔｙｐｅ Ｂ ａｎｄ ｙｏｕｎｇｅｒ ｐａｔｉｅｎｔ ａｇｅ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｂｅｔｔｅｒ ｒｅ— ｓｐｏｎｓｅ ｔｏ ｌｏｗ—ｄｏｓｅ ｔｈｅｒａｐｙ：ａ ｔｉｒａｌ ｗｉｔｈ ｐｅｇｙｌａｔｅｄ／ｎｏｎ— ｐｅｇｙｌａｔｅｄ ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ—・ｌａｐｈａ－２ｂ ｆｏｒ ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｂ ｅ ａｎｔｉｇｅｎ－— ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｃｈｒｏｎｉｃ ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｂ ｉｎ Ｃｈｉｎａ［Ｊ］． Ｃｌｉｎ Ｉｆｎｅｃｔ Ｄｉｓ，２００７，４４（４）：５４１＿５４８． ［２１］ＢＲＵＮＥＴＦＯ Ｍ Ｒ，ＭＯＲＩＣＯＮＩ Ｆ，ＢＯＮＩＮＯ Ｆ，ｅｔ ａ１． Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｂ ｖｉｒｕｓ ｓｕｒｆａｃｅ ａｎｔｉｇｅｎ ｌｅｖｅｌｓ：ａ ｇｕｉｄｅ ｔｏ ＳｔｌＳ－ ｔａｉｎｅｄ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｔｏ ｐｅｇｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ ａｌｆａ－－２ａ ｉｎ ＨＢｅＡｇ・－ｎｅｇａ－－ ｒｉｖｅ ｃｈｒｏｎｉｃ ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｂ［Ｊ］．Ｈｅｐａｔｏｌｏｙｇ ２００９，４９ （４），１１４１—１１５０． ［２２］ ＭＯＵＣＡＲＩ Ｒ，ＭＡＣＫＩＥＷＩＣＺ Ｖ，ＬＡＤＡ Ｏ，ｅｔ ａ１． Ｅａｒｌｙ ｓｅＦｕｍ ＨＢｓＡｇ ｄｒｏｐ：ａ ｓｔｒｏｎｇ ｐｒｅｄｉｃｔｏｒ ｏｆ ＳＵＳ— ｔａｉｎｅｄ ｖｉｒｏｌｏｇｉｃａｌ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｔｏ ｐｅｇｙｌａｔｅｄ ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ ａｌｆａ一 ２ａ ｉｎ ＨＢｅＡｇ—ｎｅｇａｔｉｖｅ ｐａｔｉｅｎｔｓ［Ｊ］．Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ，２００９， ４９（４）：１１５１—１１５７． ［２３］ＣＨＡＮ Ｈ Ｌ，ＷＯＮＧ Ｖ Ｗ，ＴＳＥ Ａ Ｍ，ｅｔ ａ１．Ｓｅｒｕｍ ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｂ ｓｕｒｆａｃｅ ａｎｔｉｇｅｎ ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｏｎ ｃａｎ ｒｅｆｌｅｃｔ ｈｅｐａ— ｔｉｔｉｓ Ｂ ｖｉｕｒｓ ｉｎ ｔｈｅ ｌｉｖｅｒ ａｎｄ ｐｒｅｄｉｃｔ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ［Ｊ］．Ｃｌｉｎ Ｇａｓｔｏｒｅｎｔｅｒｏｌ Ｈｅｐａｔｏｌ，２００７，５（１２）： １４６２．１４６８． ［２４］ＴＥＲ ＢＯＲＧ Ｍ Ｊ，ＨＡＮＳＥＮ Ｂ Ｅ，ＢＩＧＯＴ Ｇ，ｅｔ ａ１． ＡＬＴ ａｎｄ ｖｉｒａｌ ｌｏａｄ ｄｅｃｌｉｎｅ ｄｕｒｉｎｇ ＰＥＧ—ＩＦＮ ａｌｐｈａ一２ｂ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｆｏｒ ＨＢｅＡｇ—ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｃｈｒｏｎｉｃ ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｂ［Ｊ］．Ｊ Ｃｌｉｎ Ｖｉｒｏｌ，２００８，４２（２）；１６０—１４６． ［２５］ＦＬＩＮＫ Ｈ Ｊ，ＳＰＲＥＮＧＥＲＳ Ｄ，ＨＡＮＳＥＮ Ｂ Ｅ，ｅｔ ａ１． Ｆｌａｒｅｓ ｉｎ ｃｈｒｏｎｉｃ ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｂ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｉｎｄｕｃｅｄ ｂｙ ｔｈｅ ｈｏｓｔ ｏｒ ｔｈｅ ｖｉｕｒｓ？Ｒｅｌａｔｉｏｎ ｔｏ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｄｕｒｉｎｇ Ｐｅｇ— ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ｛ａｌｐｈａ｝－２ｂ ｔｈｅｒａｐｙ［Ｊ］．Ｇｕｔ，２００５，５４ （１１）：１６０４—１６０９． ［２６］ＫＥＥＦＦＥ Ｅ Ｂ，ＺＥＵＺＥＭ Ｓ，ＫＯＦＦ Ｒ Ｓ，ｅｌ ａ１．Ｒｅｐｏ￣ ｏｆ ａｎ ｉｎｔｅｍａｔｉｏｎａｌ ｗｏｒｋｓｈｏｐ：Ｒｏａｄｍａｐ ｆｏｒ ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ ｏｆ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｒｅｃｅｉｖｉｎｇ ｏｒａｌ ｔｈｅｒａｐｙ ｆｏｒ ｃｈｒｏｎｉｃ ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｂ ［Ｊ］．Ｃｌｉｎ Ｇａｓｔｏｒｅｎｔｅｒｏｌ Ｈｅｐａｔｏｌ，２００７，５（８）：８９０— ８９７． ［２７］ＬＯＫ Ａ Ｓ，ＭＣＭＡＨＯＮ Ｂ Ｊ．Ｃｈｒｏｎｉｃ ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｂ：ｕｐ— ｄａｔｅ ２００９［Ｊ ３．Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ，２００９，５０（３）：６６１－６６２ （收稿日期：２０１０－０７—１６） （编辑：林燕薇）
