TGF-β1介导的Smad和ERK信号通路在肾纤维化中的研究进展

doi：10.3969/j.issn.1000-484X.2022.06.024

TGF-β1介导的Smad和ERK信号通路在肾纤维化中的研究进展

郭

帅

方

敬

陈志强（河北中医学院，石家庄050000）

文献标志码

A

文章编号

1000-484X（2022）06-0766-05

中图分类号［摘

R392.11

要］肾纤维化的发生发展受到生长因子、细胞因子、趋化因子等多种因素的调控。TGF-β1是目前已知的最重要

的致纤维化因子。TGF-β1/Smad和TGF-β1/ERK信号通路是传导TGF-β1的主要信号通路，在肾纤维化中发挥着重要作用。因此，本文结合最新研究成果就TGF-β1/Smad和TGF-β1/ERK信号通路在肾纤维化中的作用及其二者之间的相互关系进行综述。

［关键词］肾纤维化；TGF-β1/Smad信号通路；TGF-β1/ERK信号通路；作用机制

ResearchprogressofSmadandERKsignalingpathwaymediatedbyTGF-β1inrenalfibrosis

GUOShuai，FANGJing，CHENZhiqiang.HebeiUniversityofChineseMedicine，Shijiazhuang050000，China

factors.TGF-β1isthemostimportantfibrogenicfactoratpresent.TGF-β1/SmadandTGF-β1/ERKsignalingpathwaysarethemainfunctionofTGF-β1/SmadandTGF-β1/ERKsignalingpathwayinrenalfibrosisandtherelationshipbetweenthemwasreviewedinthispaper.

［Keywords］Renalfibrosis；TGF-β1/Smadsignalingpathway；TGF-β1/ERKsignalingpathway；Mechanism

［Abstract］Theoccurrenceanddevelopmentofrenalfibrosisisregulatedbygrowthfactors，cytokines，chemokinesandother

signalingpathwaysofTGF-β1，whichplayanimportantroleinrenalfibrosis.Therefore，combinedwiththelatestresearchresults，the

肾纤维化是慢性肾脏疾病的最终共同途径，以细胞外基质（extracellularmatrix，ECM）的过度沉积为主要特征，与患者的长期预后密切相关。TGF-β1是目前公认的最强的致纤维化生长因子之一，可以通过增加ECM合成，抑制ECM降解，促进肾细胞与基质的黏附，引起炎症细胞的浸润，介导肾固有细胞的凋亡、肥大、脱离及表型转换等导致肾纤维化。TGF-β1所介导的信号通路分为Smad依赖途径及Smad非依赖途径，其中Smad非依赖途径以ERK信号通路为主。TGF-β1/Smad及TGF-β1/ERK信号通路相互交叉协作调控靶基因转录及蛋白表达，诱导肾纤维化。

调节许多基本的生物学过程，包括细胞生长、分化、黏附、增殖组织修复和凋亡。在哺乳动物中存在TGF-β1、TGF-β2和TGF-β33种亚型。TGF-β1是与浸润炎症细胞分泌。细胞分泌的TGF-β1都是以无活性的潜活TGF-β1复合物（LTGF-β1）形式存在，这种复合物主要包括潜活相关蛋白（LAP）、成熟TGF-β1多肽和TGF-β1结合蛋白（LTBP），当暴露于整联蛋白和血小板反应蛋白（TSP）-1等］，TGF-β1从潜在复合物中释放出来，成为有活性的TGF-β1，与其细胞表面受体结合［2］。TGF-β1受体属于跨膜蛋白丝氨酸/苏氨酸激酶家族，有3种类型，TGF-βⅠ型受体（TβRⅠ）、Ⅱ型受体（TβRⅡ）和Ⅲ型受体（TβRⅢ），其中TβRⅠ和TβRⅡ是TGF-β信号通路激活的必需分子。成熟的TGF-β1与TβRⅡ结合以募集TβRⅠ，启动Smad依赖性和Smad非依赖性信号途径，介导生物学效应［3］。

越来越多的证据表明，TGF-β1在实验性动物模型和人类肾纤维化中发挥重要作用，TGF-β1在纤维化肾脏中均显著上调，且与原发病无关。TGF-β1诱导肾脏纤维化的主要机制包括：①诱导Ⅰ型及Ⅳ型肾纤维化最相关的亚型，可由所有类型的肾细胞和

各种刺激［包括pH值、活性氧、纤溶酶、组织蛋白酶、

1TGF-β1

TGF-β1是TGF-β超家族的成员，其家族还包括

骨形态发生蛋白、生长分化因子、米勒抑制物质、抑制素、活化素等［1］。TGF-β是一种广谱生长因子，可

作者简介：郭

帅，女，在读博士，主治医师，主要从事中医药防治

肾脏病的基础和临床研究，Email：sjzguoshuai@163.com。

通信作者及指导教师：陈志强，男，博士，教授，博士生导师，主要从

事中医药防治肾脏病的基础和临床研究，E-mail：chenzhqiang2011@163.com。

郭帅等TGF-β1介导的Smad和ERK信号通路在肾纤维化中的研究进展第6期·767·

胶原、纤维连接蛋白（FN）等ECM的合成［4-5］；②减少金属蛋白酶（MMP）的合成和增加金属蛋白酶抑制剂的合成来抑制ECM降解［6］；③诱导肾系膜细胞、上皮细胞及内皮细胞肥大、增殖、凋亡、脱离等［7］；④巨噬细胞等向肌成纤维细胞转分化促进成纤维细胞、周细胞、上皮细胞、［8-9］；⑤内皮细胞、改变整联蛋白的表达并调节其在细胞表面的相对比例，促进细胞与ECM的黏附［10］。

2TGF-β1/Smads信号通路与肾纤维化

酶受体下游，Mad蛋白和因此将SamMad蛋白同处于丝氨酸蛋白和Sam蛋白及其类似/苏氨酸激

物统称为Smad蛋白。Smad是TGF-β1信号转导过程中重要的胞内下游分子，将TGF-β1信号由膜受体传导至细胞核，调控靶基因的转录。在哺乳动物中已发现8种Smads，根据结构和功能可分为：①受

体激活Smads（R-Smads），包括Smad1、Smad2、包Smad3括Smad4、Smad5；③和抑Smad8制性；②Smads普通（SmadsⅠ-Smads（Co-）Smads，包）括，

Smad6与TGF和-β1Smad7信号通路。。Smad2TGF、Smad3-β1与、Smad4TβRⅡ和结合激活Smad7参

和TβRⅠSmad3，导致与Smad4Smad2形成复合物，和Smad3磷酸化，易位到细胞核中，激活的Smad2调节靶基因的转录。Smad7是Smads家族中的抑制性蛋白，由TGF-β1诱导产生，在正常情况下，Smad7可

以通过竞争TβRⅠ、阻止Smad2/3磷酸化、招募E3连接酶Smurf1/2或Nedd4-2到TβRⅠ致TβRⅠ的泛素化降解等多种方式，阻止TGF-β1信号通路的过度活化，从而起到负反馈的作用。

TGFTGF-肾小管间质纤维化-β1/Smadβ1/Smad信号的激活显著促进了肾小球硬化和信号通路与肾纤维化密切相关。

［11］。Smad2和Smad3在实验性动物模型和人类肾纤维化中均被过度激活［12-13］。多项研究表明，Smad2和Smad3在TGF-β1介导的信号通路中具有相反的功能。在不同病因所引起的肾纤维化模型中，敲除Smad3基因可以明显缓解肾纤维化程度［14］。Smad3的过表达抑制成纤维细胞中MMP-1的活性［15］。Smad3可以直接结合到胶原蛋白的启动子区域以诱导其合成［16］。以上研究均表明Smad3有90％以上的相似性，具有致病性。虽然但Smad2Smad2在肾纤维化中起保和Smad3的结构具

护作用。敲除Smad2基因加重了UUO小鼠的肾纤维化，而Smad2的过表达减弱了肾小管上皮细胞中

TGF达［17］-。β1Smad4诱导的是将Smad3Smad2/3磷酸化和易位到细胞核中的关键Ⅰ型胶原蛋白的表分子。在小鼠及细胞实验中，敲除Smad4基因，均可

减轻ECM的积累。进一步的研究表明，敲除Smad4基因是通过降低Smad3反应性启动子活性并抑制Smad3Smad7与是Col1A2TGF-β1启动子的结合而减弱肾纤维化［18］。在纤维化肾脏中，信号通路重要的负反馈调节因子，

Smad7的水平明显降低［19］。体内外实验均表明，Smad7基因过表达能抑制TGF-β介导的肾纤维化，而Smad7基因敲除加重肾纤维化［20-21］。以上研究结果表明，Smad2和Smad3既有共性又有其各自起作用的方式，在肾纤维化中的作用不尽相同，有待进一步研究。Smad4促进肾纤维化，Smad7传导TGF抗肾纤维化。总之，-β1信号介导肾纤维化中发挥重要作用。

Smad依赖的信号通路在3TGF-β1/ERK信号通路与肾纤维化

细胞外信号调节激酶（ERK）属于丝裂原活化蛋

白激酶家族（MAPK）。MAPK是一个在真核生物中保守性很高的蛋白丝/苏氨酸激酶家族，调控着代谢、基因表达、增殖、运动等多种细胞活动。迄今为止，已在哺乳动物中鉴定出5种不同的MAPK：细胞外信号调节激酶1和2（ERK1/2）、c-Jun氨基末端激酶1、2和3（JNK1/2/3）、p38、ERK3/4及ERK5。研究最广泛的是ERK1/2、JNK1/2/3和p38激酶。尽管每个MAPK每个MAPK都有独有的特征，家族都由一组但有相同的信号传导模式，3个顺序起作用的激酶组成：MAPKK激酶（MAPKKK）、MAPK激酶（MAPKK）

和MAPK。MAPKKK是丝氨酸/苏氨酸激酶，活化的MAPKKKMAPKK转位至细胞核内，将可MAPK磷酸磷酸化而激活，化MAPKK而将通过磷酸化作用激活多种关键活化的其激活MAPK，活化可以的酶、转录因子等，使细胞对外来信号产生生物学应答。

员。ERKERK1是较大的丝裂原活化蛋白激酶家族的成

和ERK2的结构有84％相同，因此，常使

用ERK1/2进行指代。ERK1/2调节细胞周期进程、增殖、胞质分裂、转录、分化、衰老、死亡、迁移、GAP连接形成、肌动蛋白、微管网络、神经突延伸和细胞黏附等。ERK1/2信号的畸变已被广泛用于多种疾病，包括多种癌症、糖尿病、病毒感染和心血管疾病等。MAPK可以被生长因子、细胞因子、激素、高渗、压力及理化刺激等激活，但一般来说，ERK1和

·768·ERK2（如表皮生长因子会优先响应生长因子被激活［22］。细胞外生长

因子EGF、血小板衍生因子PDGF等）与其各自的跨膜受体酪氨酸激酶（RTK）结合后形成二聚体，激活受体酪氨酸激酶活性，受体自身络氨酸残基磷酸化，SH2域与结构域的接头蛋白形成Grb2SH2，Grb2结合位点，的2个结合含有SH3结构RasSOS-GTP结合SOS分子中的脯氨酸序列结合，可引起Ras蛋白，促进Ras释放GDPSOS、结合活化之后

Raf（MAPKKK）、MEK（MAPKKGTP）和

，ERK非常复杂，（MAPK需要）的顺序募集和激活。Ras的结合、多次磷酸化Raf的激活机制/去磷酸化事件及Raf其中是一组丝氨酸Raf二聚体的形成，C-Raf是研究最广泛也是功能最多的激酶，/苏氨酸激酶至今尚未完全阐明［23］（A-Raf、B-Raf、C-Raf）。其，调节作用复杂且仍待阐明［24］。活化的Raf与双特异

性激酶MEK（MEK1、MEK2）结合并使其磷酸化，继而在其活化环保守的Thr-Glu-Tyr（T183-E-Y185）基序内使ERK磷酸化。尽管MEK1和MEK2具有广泛的同源性，但研究表明，MEK1激活的ERK2优先聚集在细胞核中［25］。然后，活性ERK1/2从MEK1/2中释放出来，可以易位进入细胞核或在细胞质中磷酸化100重要信号通路。与前文所介绍的ERK多种具有多种功能的底物［26］信号通路是TGF-β介导肾纤维化的另一。

RTK类似，被活化

的TβRⅡ-TGF-β1-TβRⅠ三聚体在Tyr和Ser上募集并直接磷酸化ShcA，触发了与Grb2和SOS的缔合，从而激活了Ras-ERK途径。然而，有研究表明，在成纤维细胞中，Raf/ERK要作用，C途径并不同，TGF-b激活Erk途径与经典的Ras/-Raf激活主要通过Ras可能仍参与其中，Pak2发生［27］。大量研但起次究表明，ERK信号通路在不同原因所致的肾纤维化动物模型及人类中呈激活状态，抑制该通路可以缓解肾纤维化［28-29］。ERK途径可通过抑制肾小管EMT改善肾间质纤维化［30］。TGF-β1通过ERK1/2途径，导致肾小管细胞胶原沉积和肾纤维化。TGF-β1可激活体外培养的足细胞ERK1/2，并诱导间质MMP-9的表达和活化，导致基底膜的损伤，最终引起肾小球硬化［31］。ERK1/2抑制剂PD98059可以抑制鼠肾小球系膜细胞结缔组织生长因子的表达，从而减轻肾纤维化［32］ERK的分泌，信号通路介导肾小管上皮细胞。以上研究结果表明，TGFEMT-β1，增加通过活化ECMTGF-β1/ERK抑制信ECM号通的降解，路在肾促进肾纤维化。总之，

忽视。

纤维化中作用不容中国免疫学杂志2022年第38卷

4

TGF-β1介导的Smads和ERK信号通路

在肾纤维化中的相互关系

导非经典的TGF-β1C既能诱导经典的-Raf-MEK1/2-ERK1/2Smad2/3信号，信号，2条信号通又能诱

路相互作用产生细胞增殖、分化、迁移、生长停滞、凋亡和上皮间质转分化等多种生物学反应［33-34］。已

有大量研究表明，Smad与ERK信号转导之间的存在串扰。有研究发现，TGF-β诱导的ERK信号通路可促进ERKMAPKSmad2/3信号诱导磷酸化［35］TGF。另外，-β1，并放大TGF-βTGF诱导的-β反应。

Ras/Ras表达，-ERK这是途径与EMT通过抑制TGF-β协同诱导E-钙黏着蛋白表达所必需Smad依赖的Snail1的［36］。进一步研究表明，在Smad2和Smad3的连接子区域内，有几个潜在的ERK磷酸化位点，ERK介导的接头区域磷酸化增加了受体磷酸化的Smad3的半衰期，而且还增加了Smad转录活性的持Smad2和续时间［27］p38MAPK。介导的ERK抑制剂阻断Smad2/3的快速磷酸化，可被ERK1/2或［37］。以上结果均表明，TGF-β1信号和Smad信号之间是相互协同的。

但也有一些研究有相反的意见，表型正常的间充质细胞中发现了TGF-β诱导的ERK激活，但在正常的上皮细胞中没有发现［27］。ERK会磷酸化Smad2/3的接Smad2/3头区域的核转运和，该区域被SmadTGF的依赖性转录-β激活，从而抑制了［38］。在原代培养的肺泡上皮细胞及其细胞系中，Ras-ERK通路会干扰TGF-β1诱导的Smad信号介导的EMT［39］。磷酸化的连接子区域，还显示出抑制Smad核易位和信号传导［40］。以上研究引起本课题组进一步思考，

Note图1：GreyTGFarrow-β1means介导的promotionSmad和；TERKbarmeans信号通路在肾纤维化中的inhibitoryeffect.

作用

Fig.1

RoleofSmadandERKsignalingpathwaymediatedbyTGF-β1inrenalfibrosis

郭帅等TGF-β1介导的Smad和ERK信号通路在肾纤维化中的研究进展第6期

可能TGF-β1/ERK途径对TGF-β1/Smad的正负调控作用因细胞类型而产生差异，但具体的分子机制仍需深入研究。

5结语

综上所述，TGF-β1所介导的Smad信号和ERK

信号从多个方面参与了肾纤维化的形成。2条通路并不是简单的线性传导，而是受到多种蛋白的调控，且通路之间相互作用，使机制变的更为复杂。虽然目前已经开发了TGF-β1、Ras、Raf、MEK和一些下游靶标的抑制剂，但许多抑制剂仍在临床试验中。因此应对SmadsTGF-到机制的关键，和TGF-β1/ERKβ1信号深入研究，揭示TGF-β1/开发特定的抑制剂，信号通路间的本质联系，造福于肾纤维

认识化患者。

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苗

磊）

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